| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GABAA receptor
GABAA receptors (selective for beta2 or beta3 subunit-containing receptors). Acts as a positive allosteric modulator (PAM) and also directly activates receptors at higher concentrations. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
洛瑞克唑是一种抗惊厥和抗癫痫化合物，它通过与受体β亚基上的特定变构调节位点相互作用，增强γ-氨基丁酸（GABA）A型受体的功能。全身麻醉剂丙泊酚和戊巴比妥直接激活受体激活的氯离子通道，也表现出对GABAA受体β亚基的类似选择性。目前，已从生物化学和电生理学角度比较了洛瑞克唑和丙泊酚直接激活GABAA受体的能力。在充分洗涤的大鼠皮质膜（不含内源性GABA）中，洛瑞克唑和丙泊酚分别使叔丁基双环磷酸硫酯（[35S]TBPS）的结合增加高达28%（5 μM）和80%（10 μM）。两种化合物在较高浓度（50-100 μM）下均能高效抑制[35S]TBPS的结合，GABA也具有类似的抑制作用。相反，苯二氮卓类药物地西泮虽然能增加[35S]TBPS的结合，但即使在高浓度下也未能抑制该结合。在50-100 μM浓度下，洛瑞克唑在表达由α1、β2和γ2S亚基组成的人重组GABAA受体的非洲爪蟾卵母细胞中，无需GABA即可诱导内向Cl⁻电流。在100 μM浓度下，洛瑞克唑诱导的电流为5 μM GABA诱导电流的26%。100 μM丙泊酚诱导的电流为5 μM GABA诱导电流的98%。洛瑞克唑诱发的电流与丙泊酚诱发的电流类似，可被地西泮以氟马西尼敏感的方式增强，并可被比库啉或苦味素阻断。这些数据表明，洛瑞克唑与丙泊酚一样，对含有β2亚基的GABAA受体具有激动作用，而这两种化合物在这方面的效力差异可能是其药理学特征不同的根本原因。洛瑞克唑无法激活含有β1亚基的GABAA受体可能是其缺乏催眠作用的原因[2]。
洛雷克唑通过与受体β亚基上的特定变构调节位点相互作用，增强GABA A型受体的功能。在高浓度（50-100 uM）下，洛雷克唑可直接诱导表达人α1β2γ2S GABAA受体的非洲爪蟾卵母细胞产生内向Cl-电流（相当于5 uM GABA反应的26%）。在5 uM浓度下，洛雷克唑可使[3⁵S]TBPS结合增加高达28%。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
注射戊四唑（洛雷克唑 10、25、50 或 75 mg/kg）60 分钟后诱发惊厥所需的剂量，在癫痫阈值测试前 60 分钟呈剂量依赖性地提高了癫痫阈值。根据“引体向上”测试的结果，洛雷克唑对肌张力丧失的影响也很小[3]。
在大鼠中，腹腔注射洛瑞克唑（10、25、50 或 75 mg/kg）可剂量依赖性地提高癫痫发作阈值，该阈值通过诱发惊厥所需的戊四唑剂量来衡量。与其他抗惊厥药物相比，它对肌张力丧失（引体向上试验）的影响最小。此外，它在杏仁核点燃的大鼠中也具有镇静和抗惊厥作用。 |
| 酶活实验 |
哺乳动物神经系统的A型γ-氨基丁酸（GABAA）受体是一类配体门控离子通道，可能由不同的亚基（α1-6、β1-3、γ1-3、δ）以αβγ或αβδ排列方式共组装而成。GABA对这些受体的激活可被多种作用于不同变构位点的化合物所调节。其中一种化合物是广谱抗惊厥药洛瑞克唑，我们最近的研究表明，它通过作用于GABAA受体β亚基上的特定调节位点发挥作用。洛瑞克唑的作用取决于受体复合物中存在的β亚基类型；含有β2或β3亚基的受体对洛瑞克唑的亲和力比含有β1亚基的受体高300倍以上。我们利用这一特性鉴定了β亚基中决定洛雷克唑亚基选择性的氨基酸残基。构建了嵌合β1/β2人GABAA受体亚基，并将其与人α1和γ2s亚基在非洲爪蟾卵母细胞中共表达。嵌合β1/β2Lys237-Gly334赋予了受体对1 μM洛雷克唑的敏感性。在该区域内，有四个氨基酸在β2和β3亚基中保守，但在β1亚基中不同。通过将β1亚基的单个氨基酸突变为β2/β3亚基的对应氨基酸，仅β1亚基的Ser-290→Asn突变赋予了受体对洛雷克唑的增强作用。同样，将β2和β3亚基中同源残基突变为β1亚基的对应残基（Asn→Ser）导致对洛瑞克唑的敏感性丧失。在含有突变β亚基的受体中，对GABA的亲和力和氟硝西泮的增强作用均未发生改变。因此，位于假定的通道衬里结构域TM2羧基末端的单个氨基酸，即β2 Asn-289（β3 Asn-290），赋予了受体对洛瑞克唑调节作用的敏感性[1]。
不适用；洛雷克唑是一种正向变构调节剂，它与GABAA受体结合，而非酶。受体结合实验：将大鼠皮质膜（不含内源性GABA）与[3⁵S]TBPS孵育，[3⁵S]TBPS可与GABAA受体氯离子通道的苦味素结合位点结合。洛雷克唑可增加[3⁵S]TBPS的结合（在5 uM浓度下可达28%），表明其对受体复合物具有变构调节作用。 |
| 细胞实验 |
不适用（在天然系统中进行功能性分析）；全细胞膜片钳电生理学：表达重组人GABAA受体亚基（例如α1β2γ2S）的非洲爪蟾卵母细胞。对卵母细胞进行电压钳制，并在无GABA的情况下施加洛雷克唑（50-100 μM）；测量内向Cl⁻电流。或者，使用培养的神经元或脑片来测量洛雷克唑对GABA诱发电流的调节作用。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：成年雄性Lister Hooded大鼠[3]。
剂量：10、25、50或75 mg/kg。 给药途径：腹腔注射，在测量癫痫阈值前60分钟给药。 实验结果： 戊四唑引起癫痫阈值呈剂量依赖性增加，以60分钟后诱发惊厥所需的戊四唑剂量来衡量。 洛瑞克唑是一种抗惊厥和抗焦虑化合物，据报道它通过受体β亚基上的一个新型变构位点增强GABA的作用。我们现在已经研究了该化合物在大鼠体内和体外的药理学特性。使静脉注射戊四唑诱发癫痫发作剂量增加50%所需的洛雷克唑剂量与巴比妥类药物和氯甲噻唑的剂量相当（单位：mg/kg）：地西泮1.3；戊巴比妥16；氯甲噻唑22；洛雷克唑25；戊巴比妥36。洛雷克唑呈剂量依赖性地降低运动能力（使运动能力降低50%所需的剂量（单位：mg/kg）：氯甲噻唑9；戊巴比妥16；洛雷克唑25）。洛雷克唑、氯甲噻唑和戊巴比妥均未能从大鼠皮质膜制备物中置换[3H]蝇蕈醇和[3H]氟硝西泮的结合。三种化合物均能完全置换[35S]TBPS的结合（IC50值：洛雷克唑，4.34 ± 0.68 μM；戊巴比妥，37.39 ± 3.24 μM；氯甲噻唑，82.10 ± 8.52 μM）。加入比库啉（10 μM）后，洛雷克唑和戊巴比妥的置换曲线显著右移，[35S]TBPS结合的IC50值分别增加了25倍（洛雷克唑）、6倍（戊巴比妥）和2.7倍（氯甲噻唑），表明GABA在洛雷克唑与氯离子通道的相互作用中的作用比氯甲噻唑更强。这些化合物的抗惊厥活性似乎与[35S]TBPS的结合活性无关。其他结合数据表明，虽然其他证据表明洛雷克唑与β亚基上的特定变构位点相互作用，但它也改变了其他调节位点的结合特性。[3] 癫痫阈值（戊四唑）模型：成年雄性Lister Hooded大鼠（体重未指定；通常为200-300克）在测量癫痫阈值前60分钟腹腔注射洛雷克唑（10、25、50或75 mg/kg）。随后经尾静脉输注致惊厥剂量的戊四唑；记录诱发惊厥所需的剂量。所需剂量越高，表明癫痫阈值越高。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
标准参考文献中未详细列出盐酸洛雷唑的药代动力学数据；洛雷唑（游离碱）已在人体中进行过研究。口服生物利用度中等；未报道血浆蛋白结合率。主要通过CYP酶代谢（可能是CYP2C19、CYP3A4）。大鼠体内半衰期可能为2-4小时；鉴于其在中枢神经系统中的活性，预计可穿透血脑屏障。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在动物研究和人体临床试验中，洛瑞克唑的耐受性通常良好。在一项为期一年的人体研究中，未报告严重副作用，并根据临床疗效和血浆浓度，对部分患者增加了剂量。该药物被认为对治疗重度癫痫安全有效。盐酸盐的毒理学数据有限；应遵循标准的实验室操作注意事项。
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| 参考文献 |
[1]. Wingrove PB, et al. The modulatory action of loreclezole at the gamma-aminobutyric acid type A receptor is determined by a single amino acid in the beta 2 and beta 3 subunit. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 May 10;91(10):4569-73.
[2]. Sanna E, et al. Direct activation of GABAA receptors by loreclezole, an anticonvulsant drug with selectivity for the beta-subunit. Neuropharmacology. 1996;35(12):1753-60. [3]. Green AR, et al. A behavioural and neurochemical study in rats of the pharmacology of loreclezole, a novel allosteric modulator of the GABAA receptor. Neuropharmacology. 1996;35(9-10):1243-50. |
| 其他信息 |
小脑浦肯野细胞（PCs）对脑缺血尤为敏感，损伤后GABA(A)受体功能的降低被认为是PCs易受缺血诱导的兴奋性毒性影响的原因之一。本研究探讨了大鼠培养的浦肯野细胞和脑缺血小鼠模型中缺血后保留的GABA(A)受体的功能特征。利用GABA(A)受体亚基特异性正向调节剂，我们观察到氧糖剥夺（OGD）和心脏骤停诱导的脑缺血导致对依托咪酯（一种优先作用于β(2/3)亚基的化合物）的敏感性降低。然而，对丙泊酚（一种作用于β亚基的化合物，可调节β(1-3)亚基）的敏感性不受OGD的影响。作用于α/γ亚基的化合物地西泮和唑吡坦也不受OGD的影响。我们对从急性分离的小脑组织中分离的浦肯野细胞（PCs）进行了单细胞逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR），观察到PCs中存在β(1)亚基的表达，这与之前关于PCs中GABA(A)受体亚基表达的研究结果相反。我们还通过Western blot和免疫组织化学方法在培养的PCs中检测到了GABA(A)受体β(1)亚基蛋白，并且其在成年小鼠小脑中的表达水平不受缺血的影响。高浓度的氯利福那唑（30 μM）抑制了PCs中GABA介导的电流，这与之前在异源表达系统中表达的含有β(1)亚基的GABA(A)受体的研究结果一致。根据我们的数据，我们得出结论：PC 表达 β(1) 亚基，并且含有 β(1) 亚基的 GABA(A) 受体在 OGD 后的作用更大。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23176253/
洛瑞克唑最初是作为一种抗癫痫药物开发的，并已在人体临床试验中评估了其治疗癫痫的疗效。与其他抗惊厥药物相比，该化合物显示出良好的安全性，对肌肉张力的影响极小。它与苯二氮卓类药物的区别在于其对β亚基的选择性以及在高浓度下直接激活GABAA受体的能力。此外，它还被研究用于治疗肝性脑病。尽管具有临床应用潜力，但洛瑞克唑尚未获得FDA批准；目前主要用作GABAA受体药理学的研究工具。在低浓度下，它作为正向变构调节剂发挥作用；而在高浓度下，它则作为激动剂发挥作用。 |
| 分子式 |
C10H7CL4N3
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|---|---|
| 分子量 |
310.994677782059
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| 精确质量 |
310.936
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| CAS号 |
2227372-56-5
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| 相关CAS号 |
117857-45-1; 2227372-56-5 (HCl)
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| PubChem CID |
45073437
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
30.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
2
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
17
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| 分子复杂度/Complexity |
272
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1=CC(=C(C=C1Cl)Cl)/C(=C/N2C=NC=N2)/Cl.Cl
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| InChi Key |
AWKSVFLKVCVVFQ-MDZFRNKHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C10H6Cl3N3.ClH/c11-7-1-2-8(9(12)3-7)10(13)4-16-6-14-5-15-16;/h1-6H;1H/b10-4-;
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| 化学名 |
1-[(Z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]-1,2,4-triazole;hydrochloride
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| 别名 |
R72063; R72063; LORECLEZOLE HYDROCHLORIDE; 2227372-56-5; Loreclezole (hydrochloride); DTXSID0045676; (Z)-1-(2-Chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)vinyl)-1H-1,2,4-triazole hydrochloride; DTXCID8025676; 1-[(Z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]-1,2,4-triazole;hydrochloride; NCGC00025098-01; R 72063 HCl
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2155 mL | 16.0777 mL | 32.1554 mL | |
| 5 mM | 0.6431 mL | 3.2155 mL | 6.4311 mL | |
| 10 mM | 0.3216 mL | 1.6078 mL | 3.2155 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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