| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
p70S6K (IC50 = 4 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
LY-2584702 (LY2584702) 的 IC50 为 0.1-0.24 μM，抑制 HCT116 结肠癌细胞中 S6 核糖体蛋白 (pS6) 的磷酸化 [1]。 S6K1 酶测试得出 LY-2584702 (LY2584702) 的 IC50 值为 2 nM。在细胞中，pS6 抑制的 IC50=100 nM。在高浓度下（酶测定中 IC50=58-176 nM），LY-2584702 对 S6K 相关激酶 MSK2 和 RSK 表现出特异性作用。 LY-2584702 下游效应子 S6 的磷酸化决定了它如何剂量依赖性地抑制 EOMA 细胞中的 S6K 活性 [2]。当以0.1μM给药超过24小时时，LY-2584702（LY2584702）可以显着限制A549的增殖（P<0.05）；额外的治疗时间和/或更高的药物浓度使下降趋势更加明显（均 P<0.05）。在 SK-MES-1 中，观察到了类似的结果，但 LY-2584702 在 0.6 μM 浓度下比 A549 显着更有效，显示出抑制作用 (P<0.05)[3]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 2.5 mg/kg 每日两次 (BID) 和 12.5 mg/kg BID 剂量下，LY-2584702 在 HCT116 结肠癌和 U87MG 胶质母细胞瘤异种移植模型中显示出显着的单药活性。在 TMED50（阈值最小有效剂量 50%）（2.3 mg/kg）和 TMED90（10 mg/kg）下，LY-2584702 在 HCT116 结肠癌异种移植模型中表现出统计学上显着的肿瘤生长下降[1]。将LY-2584702或雷帕霉素给予植入nu/nu小鼠的表达shAkt3的EOMA细胞14天，以研究S6K在体内的功能。根据 14 天后切除的肿瘤的分析，LY-2584702 几乎与雷帕霉素一样抑制 S6 磷酸化。与 pLKO 相比，Akt3 缺失增强了肿瘤的发展。 pLKO 肿瘤的生长并未受到单独 LY-2584702 治疗的显着影响。然而，LY-2584702 显着减缓了 shAkt3 肿瘤的生长 [2]。
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| 酶活实验 |
RPS6KB1是核糖体蛋白S6的激酶，其分子量为70kDa，是蛋白质翻译所必需的。尽管RPS6KB1的异常激活已在多种疾病中发现，但其在非小细胞肺癌癌症中的作用和临床意义尚未得到充分研究。在这项研究中，我们发现RPS6KB1在非小细胞肺癌中过磷酸化（p-RPM6KB1），这是一个独立的不良预后标志物。尽管免疫组织化学染色（IHC）显示，非小细胞肺癌标本中总RPS6KB1和p-RPS6KB2的表达频繁，但只有p-RPS6KB1与非小细胞癌受试者的临床病理特征相关。Kaplan-Meier生存分析显示，p-RPS6KB1表达的增加表明非小细胞肺癌患者的5年总生存率（OS）较低，而RPM6KB1阳性或阴性组之间的差异并不显著。然后使用单变量和多变量Cox回归分析来确认p-RPS6KB1的独立预后价值。为了说明非小细胞肺癌中RPS6KB1磷酸化的潜在机制，我们使用LY2584702来抑制肺腺癌细胞系A549和鳞状细胞癌细胞系SK-MES-1中RPS6KB1的磷酸化。正如预期的那样，RPS6KB1去磷酸化在CCK-8试验中显著抑制了细胞增殖，并通过细胞周期分析促进了更多细胞停滞在G0-G1期。此外，RPS6KB1去磷酸化的凋亡A549细胞急剧增加，SK-MES-1呈上升趋势，表明RPS6KBl磷酸化可能参与诱导凋亡。总之，我们的数据表明，在非小细胞肺癌中，RPS6KB1与p-RPM6KB1一样被过度激活，而不仅仅是总蛋白的过度表达。RPS6KB1的磷酸化水平可作为NSCLC患者的一种新的预后标志。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学[1]
对A部分和B部分均进行了药代动力学分析，数据汇总于表4。最初的方案起始剂量为每日两次，每次300 mg，但两名服用300 mg BID的患者出现了严重的恶心和呕吐。对血浆中LY2584702暴露水平的分析表明，我们已超过了有效靶点抑制的预测范围。此外，代谢清除率为10 L/h，而预测值为26 L/h。因此，我们实施了新的每日一次给药方案，剂量范围为25至200 mg。在分析了每日一次给药方案的暴露量后，我们设立了一个每日两次给药组，以确定每日两次给药是否能提高每日总暴露量。在每日两次给药组中，最大耐受剂量（MTD）确定为75 mg。每日一次给药组的最大耐受剂量为100 mg。各组间半衰期均稳定在 5.96 小时，但暴露量（AUC）和 Cmax 存在差异。LY2584702 的暴露量并非与剂量成正比，而是随剂量增加而增加。每日一次给药方案下，LY2584702 的暴露量未出现累积，中位累积比率 [第 8 天 AUC(0–24)/第 1 天 AUC(0–24)] 为 0.61（范围：0.52–1.7）。每日两次给药方案存在药物蓄积，中位蓄积比为 1.98（范围：1.1–2.69），但没有证据表明暴露量与时间相关，每日一次给药方案的中位时间依赖性（AUC(0–24)/AUC(0–∞)）为 0.45（范围：0.41–1.03），每日两次给药方案的中位时间依赖性（AUC(0–24)/AUC(0–∞)）为 1.12（范围：0.61–1.34）。 药代动力学 [2] 对 LY2584702 的药代动力学参数进行了分析，结果汇总于（表 4）。 LY2584702 与厄洛替尼联用时，其暴露量呈剂量比例增加，每日一次 50 mg 和每日两次 50 mg 的剂量标准化 AUC 分别为 88.73 ng·h/mL/mg 和 86.16 ng·h/mL/mg。每日两次 75 mg 时 AUC 略有增加（107.89 ng·h/mL/mg），但在每日两次 100 mg 时 AUC 下降（86.11 ng·h/mL/mg）。LY2584702 与依维莫司联用时，其暴露量也呈剂量比例增加。每日两次 50 mg、每日一次 50 mg 和每日一次 100 mg 的剂量标准化 AUC 值分别为 121.95、114.00 和 114.10 ng·h/mL/mg。对于厄洛替尼和依维莫司的给药方案，每日一次给药方案的中位累积比分别为 1.09 和 1.07（范围 0.98–1.16），每日两次给药方案的中位累积比分别为 2.16 和 1.98（范围 1.85–3.41）。每日一次和每日两次给药方案的 LY2584702 暴露量存在显著差异（p = 0.0145，t 检验），累积比分别为 1.08 和 2.46。在所有剂量组中，V/F 均表现出较高的变异性，为 34.52 L（变异系数为 47%）。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性[1]
34 例患者至少接受了一剂 LY2584702，其中 13 例 (38%) 在治疗期间发生严重不良事件 (SAE)。在 13 例发生 SAE 的患者中，3 例与研究药物相关。1 例患者出现 3 级低磷血症，1 例患者出现 3 级呕吐和 3 级胰腺炎，另 1 例患者出现 3 级胰腺炎。3 例患者 (9%) 因不良事件而停止治疗。1 例患者在停止研究药物（根据医生决定）后的 30 天随访期内因疾病进展而死亡。该患者接受了一剂 100 mg 每日两次的研究药物，但在死亡前因疾病进展而退出研究。A 部分有 5 例患者，B 部分有 2 例患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。所有 DLT 均为 3 级，包括呕吐、脂肪酶升高、恶心、低磷血症、疲乏和胰腺炎（表 2）。 34 例患者中有 31 例报告了至少 1 例治疗期间出现的不良事件 (TEAE)，其中 21 例 (62%) 报告的 TEAE 可能与研究药物相关。最常见的可能与研究药物相关的 TEAE 为恶心 (26%)、疲乏 (18%) 和呕吐 (15%)（表 3）。55 例与研究药物相关的不良事件中有 22 例为 ≥ 3 级。 毒性[2] 29 例患者入组，其中 4 例出现 ≥ 3 级剂量限制性毒性 (DLT)：分别为 1 例低磷血症、1 例呕吐、1 例血栓栓塞事件和 1 例凝血因子 V 水平降低（表 2）。 A组中有8例患者（47%）发生严重不良事件（SAE），B组中有6例患者（50%）发生SAE。可能与研究药物相关的SAE包括：3级恶心、3级呕吐、3级厌食、3级胃炎、3级肺栓塞、3级国际标准化比值（INR）升高、2级间质性肺病和2级深静脉血栓形成。A组中有3例患者（17.6%，n = 17）和B组中有2例患者（16.7%，n = 12）因不良事件而停止治疗。A组中最常见的与药物相关的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为疲乏（88%）、厌食（71%）、腹泻（65%）、恶心（53%）、痤疮样皮疹（53%）和呕吐（41%）； B组（表3）中，疲劳（83%）、厌食（67%）、恶心（58%）、腹泻（50%）和口腔黏膜炎（50%）的发生率较高。A组（n=17）有11例患者，B组（n=12）有8例患者发生3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAE）。A组有3例患者，B组有1例患者出现凝血功能异常。A组有1例患者发生血栓栓塞事件（肺栓塞），B组有1例患者发生可能相关的严重不良事件（SAE）——深静脉血栓形成。第三例患者在第一个治疗周期内出现凝血因子V水平下降，从第1天的60%降至第8天的24%，随后恢复至第15天的85%，之后再次下降至第22天的35%。内源性凝血途径因子IX、XI、XII和凝血活酶（TP）均未出现具有临床意义的变化。A组的第四例患者出现剂量限制性毒性（DLT），表现为低磷血症，伴INR升高以及凝血因子II、V、VII和X水平下降（图1）。这些变化由治疗引起，并在停药后得到改善。两组均有数例患者在治疗期间出现体重下降，A组下降幅度为3%至10%，B组为4%至11%。A组有3例患者（18%），B组有6例患者（50%）体重下降幅度≥10%（图2）。在 A 组和 B 组出现血栓栓塞事件以及观察到其他毒性（疲劳和体重减轻）后，B 组的剂量递增停止。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
血管肿瘤是内皮细胞肿瘤，其肿瘤发生机制尚不完全清楚。此外，目前的治疗方法，特别是针对恶性病变的治疗方法，对临床疗效甚微。本研究表明，内皮细胞激活Akt1激酶足以驱动肿瘤的新生。机制研究揭示了不同Akt亚型在此调控中发挥相反的作用：Akt1促进血管肿瘤生长，而Akt3抑制血管肿瘤生长。Akt3通过调节Rictor的表达来抑制翻译调控激酶S6激酶（S6K）的激活，从而对肿瘤内皮细胞的生长和迁移产生负面影响。反过来，S6K通过负反馈环路抑制Akt3的表达。相反，在Akt3沉默的血管肿瘤细胞中，S6K信号通路增强，而一种新型S6K抑制剂能够抑制这些肿瘤细胞的生长。总体而言，我们的研究结果为使用S6K抑制剂治疗血管肿瘤（例如血管肉瘤）的治疗应用提供了临床前概念验证。[2]
RPS6KB1是核糖体蛋白S6的激酶，S6蛋白分子量为70 kDa，是蛋白质翻译所必需的。尽管在多种疾病中均发现了RPS6KB1的异常激活，但其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用和临床意义尚未得到充分研究。在本研究中，我们发现NSCLC中RPS6KB1过度磷酸化（p-RPS6KB1），并且p-RPS6KB1是NSCLC患者的独立不良预后标志物。尽管免疫组织化学染色（IHC）显示NSCLC标本中总RPS6KB1和p-RPS6KB1均有表达，但只有p-RPS6KB1与NSCLC患者的临床病理特征相关。 Kaplan-Meier生存分析显示，p-RPS6KB1表达升高与非小细胞肺癌（NSCLC）患者5年总生存期（OS）较差相关，而RPS6KB1阳性组和阴性组之间的差异无统计学意义。随后采用单因素和多因素Cox回归分析证实了p-RPS6KB1的独立预后价值。为了阐明RPS6KB1磷酸化在NSCLC中的潜在机制，我们使用LY2584702特异性抑制肺腺癌细胞系A549和鳞状细胞癌细胞系SK-MES-1中的RPS6KB1磷酸化。正如预期，CCK-8实验表明RPS6KB1去磷酸化显著抑制了细胞增殖，细胞周期分析显示RPS6KB1去磷酸化促进了更多细胞阻滞于G0/G1期。此外，RPS6KB1去磷酸化的A549细胞凋亡显著增加，SK-MES-1细胞中也呈现上升趋势，表明RPS6KB1磷酸化可能参与诱导细胞凋亡。总之，我们的数据表明，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，RPS6KB1以磷酸化RPS6KB1（p-RPS6KB1）的形式过度激活，而不仅仅是总蛋白过表达。RPS6KB1的磷酸化水平可能作为NSCLC患者的新型预后标志物。[3] |
| 分子式 |
C21H20CLF4N7
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|---|---|
| 分子量 |
481.877016067505
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| 精确质量 |
481.14
|
| CAS号 |
1082948-81-9
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| 相关CAS号 |
LY-2584702 tosylate salt;1082949-68-5;LY-2584702 free base;1082949-67-4
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| PubChem CID |
66650363
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
75.5Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
644
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CN1C=C(C2=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C2)N=C1C3CCN(C4=C5C(NN=C5)=NC=N4)CC3.[H]Cl
|
| InChi Key |
GDGYRKDHQORLNT-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H19F4N7.ClH/c1-31-10-17(13-2-3-16(22)15(8-13)21(23,24)25)29-19(31)12-4-6-32(7-5-12)20-14-9-28-30-18(14)26-11-27-20;/h2-3,8-12H,4-7H2,1H3,(H,26,27,28,30);1H
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| 化学名 |
4-[4-[4-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-methylimidazol-2-yl]piperidin-1-yl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine;hydrochloride
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| 别名 |
LY-2584702 hydrochloride; 1082948-81-9; LY-2584702 (hydrochloride); 4-(4-(4-(4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine hydrochloride; 4-[4-[4-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-methylimidazol-2-yl]piperidin-1-yl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine;hydrochloride; 4-{4-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-methyl-1H-imidazol-2-yl}-1-{1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl}piperidine hydrochloride; LY2584702 Hydrochloride; SCHEMBL312564;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0752 mL | 10.3760 mL | 20.7521 mL | |
| 5 mM | 0.4150 mL | 2.0752 mL | 4.1504 mL | |
| 10 mM | 0.2075 mL | 1.0376 mL | 2.0752 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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