| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Pyruvate kinase (PK)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Mitapivat，以前也称为 PKM2 激活剂 1020 是一种 PKM2 激活剂（丙酮酸激酶激活剂），具有治疗丙酮酸激酶缺陷的潜在用途。 Mitapivat 是一种有效的人 R 型丙酮酸激酶 (PKR) 抑制剂，对突变 PKR 也显示出效力，包括 R510Q PKR、R532W PKR、T384W PKR 等。丙酮酸激酶 M2 型，在多种肿瘤细胞类型中表达并发挥关键作用在有氧糖酵解中，具有非糖酵解功能，可以调节转录和细胞增殖。因此，据报道，丙酮酸激酶同工酶 M2 (PKM2) 的小分子激活剂可能会抑制肿瘤形成，但对已形成的肿瘤的影响尚不清楚。细胞检测：Mitapivat（0.1 nM-100 µM；16 小时）可激活健康捐献者红细胞中的 WT PK-R。 Mitapivat（0.01 nM-10 µM；16 小时）以剂量依赖性方式促进红细胞中 ATP 的产生[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Mitapivat（50 mg/kg；口服；每天两次，持续 21 天）可改善 β-地中海贫血小鼠模型的贫血
β-地中海贫血的贫血与无效红细胞生成及红细胞存活期缩短相关。过量的游离血红素和未配对的α-珠蛋白链积累对β-地中海贫血的成红细胞和红细胞造成显著的氧化应激，从而影响细胞代谢。我们假设，在Hbbth3/+小鼠β-地中海贫血模型中，mitapivat（AG-348）诱导的丙酮酸激酶活性增强可通过刺激红细胞糖酵解代谢，减少慢性溶血和无效红细胞生成。口服mitapivat可改善Hbbth3/+小鼠的无效红细胞生成和贫血。ATP水平升高、活性氧产生减少、线粒体功能障碍标志物降低以及线粒体清除增强表明，mitapivat在β-地中海贫血中促进了代谢改善。对促红细胞生成素反应性的改善导致可溶性红细胞铁素水平降低、肝脏Hamp表达升高以及肝脏铁过载减轻。Mitapivat还可通过激活丙酮酸激酶M2-HIF2α轴降低十二指肠Dmt1表达，这代表了除Hamp之外调控铁吸收和预防β-地中海贫血相关肝脏铁过载的另一机制。在来自β-地中海贫血患者的红系前体细胞的离体研究中，mitapivat增强了红细胞生成，促进了红系成熟，并减少了凋亡。总体而言，在临床前模型系统中，丙酮酸激酶激活作为β-地中海贫血的一种治疗方式，在红系造血区室内外均显示出多种有益效应，为后续临床试验提供了坚实的科学依据。 [2] |
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| 酶活实验 |
将重组 PK-R 酶与不同浓度的 Mitapivat 孵育（PEP 设定为 0.065 mM），检测酶活性以评估 Mitapivat 的激活作用。进行技术重复实验，并记录平均值、标准差、范围和重复次数[1]
- 重组 WT PK-R 酶经 PEP 刺激，分为预先用 5 μM Mitapivat 孵育组和未孵育组，检测酶活性，采用 3 次技术重复的平均值进行数据分析[1]
- 多种重组 mtPK-R 酶用 10 μM Mitapivat 处理（PEP 浓度见补充表格），测定激活倍数和 AC₅₀ 值，以评估 Mitapivat 对突变酶的激活效果[1]
- 重组 R532W mtPK-R 酶经 PEP 刺激，分为预先用 5 μM Mitapivat 孵育组和未孵育组，检测酶活性（3 次技术重复的平均值）[1]
- 重组 R532W mtPK-R 酶与不同浓度的 FBP 或 Mitapivat 孵育（PEP = 0.05 mM），检测酶活性以比较两种化合物的激活作用[1]
- WT 或 R510Q 重组酶与 5 μM Mitapivat 在 53°C 孵育（PEP = 2 mM），随时间检测残余活性，以评估 Mitapivat 对酶热稳定性的影响[1]
- 测定 Mitapivat 或 FBP（终 assay 浓度均为 5 μM，PEP = 2 mM）从重组 R510Q 酶上的解离速率，以评估药物与突变酶的结合动力学[1]
- 采用偶联酶分光光度法检测健康供体、PK 缺乏症患者和小鼠 RBCs 中的 PK 活性（患者 B 除外，其活性通过液相色谱-串联质谱法直接测定丙酮酸生成量来评估）。在特定 PEP 浓度（如 0.1 mM、0.5 mM）下进行实验，以确定 Mitapivat 对 PK 活性的影响[1, 3]
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| 细胞实验 |
健康供体的 RBCs 与不同浓度的 Mitapivat 过夜孵育后，检测 PK-R 活性（PEP = 0.1 mM）和 ATP 水平，以评估药物对健康 RBCs 的体外作用[1]
- PK 缺乏症患者的 RBCs 与 Mitapivat 孵育 24 小时后，检测 PK-R 活性（PEP = 0.5 mM）和 ATP 水平。此外，将 PK 缺乏症患者的 RBC 裂解液与 2 mM Mitapivat 孵育（或不孵育）2 小时（37°C），随后在 53°C 下热处理不同时间（5、10、20、40、60 分钟），检测残余 PK 活性，以评估 PK 热稳定性[3]
- 采用渗透扫描曲线评估 PK 缺乏症患者的 RBC 变形能力，并确定 Mitapivat 体外处理（20 mM，24 小时）对 RBC 变形能力的影响[3]
- PK 缺乏症患者和健康对照的红系细胞体外培养，分为加入 2 mM Mitapivat 组和未加入组。观察增殖和分化不同阶段的细胞形态，检测细胞增殖（细胞数量百分比），并测定 PK/己糖激酶（HK）比率，以评估 Mitapivat 对红系细胞功能的影响[3]
- 用 Mitapivat 体外处理 β-地中海贫血患者的红系前体细胞，评估其对红细胞生成、红系成熟和凋亡的影响[2]
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
单次给药后，米他匹伐的绝对生物利用度约为73%。米他匹伐的暴露量与剂量成正比增加。每日两次口服米他匹伐，剂量分别为5 mg、20 mg和50 mg后，稳态时的平均（CV%）Cmax分别为101.2 (17%) ng/mL、389.9 (18%) ng/mL和935.2 (18%) ng/mL。平均（CV%）AUC分别为450.4 (28%) ng·h/mL、1623.8 (28%) ng·h/mL和3591.4 (28%) ng·h/mL。在每日两次、每次 5 mg 至 50 mg 的剂量范围内，稳态时的中位 Tmax 值为给药后 0.5 至 1.0 小时。在健康受试者中，高脂饮食不影响药物暴露量，但会降低米他匹伐的吸收率，与空腹给药相比，Cmax 降低 42%，Tmax 延迟 2.3 小时。米他匹伐主要通过肝脏代谢消除。健康受试者单次口服放射性标记的米他匹伐后，放射性药物的总回收率为 89.2%。约 49.6% 的放射性物质从尿液中回收，2.6% 以原形米他匹伐排出体外。约 39.6% 的放射性物质在粪便中回收，其中不到 1% 为原形药物。 稳态平均分布容积 (Vss) 为 42.5 L。 群体药代动力学推导的稳态中位清除率/粪便积 (CL/F) 分别为：每日两次 5 mg 组 11.5 L/h，每日两次 20 mg 组 12.7 L/h，每日两次 50 mg 组 14.4 L/h。 代谢/代谢物 根据体外研究，米他匹伐主要由 CYP3A4 代谢。它也是 CYP1A2、CYP2C8 和 CYP2C9 的底物。健康受试者单次口服 120 mg 放射性标记的米他匹伐后，血浆中主要的循环成分为未代谢的米他匹伐。 生物半衰期 丙酮酸激酶缺乏症患者每日两次服用 5 mg 至 20 mg 米他匹伐，米他匹伐的平均有效半衰期 (t1/2) 为 3 至 5 小时。 小鼠每日两次服用不同剂量米他匹伐，持续 7 天后，测定了血浆浓度，并计算了各剂量水平的 AUC0.5 小时[1]。 |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
米他匹伐与血浆蛋白的结合率为 97.7%，红细胞与血浆的比率为 0.37。 |
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药物适应症
Pyrukynd适用于治疗成人患者的丙酮酸激酶缺乏症（PK缺乏症）（参见4.4节）。 药效学 米塔匹伐是一种丙酮酸激酶激活剂，可提高红细胞丙酮酸激酶的活性，该酶负责红细胞的能量产生和存活。它能有效上调野生型和突变型红细胞丙酮酸激酶的活性。值得注意的是，米塔匹伐是芳香化酶（CYP19A1）的轻度至中度抑制剂，芳香化酶是一种参与雄激素前体合成雌激素的酶。芳香化酶抑制与骨密度下降相关，因为雌激素对破骨细胞具有抑制和抗骨吸收作用，通常促进骨形成而非骨吸收。因此，雌激素水平低会增加骨转换和破骨细胞活性，导致骨净丢失和骨质量下降。米塔匹伐特对芳香化酶的抑制作用可能具有一定的临床意义，因为丙酮酸激酶缺乏症患者的骨量减少和骨质疏松症发生率相当高。米塔匹伐特对骨矿物质密度的长期影响需要进一步研究。一项研究表明，这种脱靶效应对成人可能几乎没有临床影响，但可能对发育中的儿童具有一定的临床意义。 Mitapivat (AG-348) 是一种丙酮酸激酶变构激活剂[1, 2, 3] - 丙酮酸激酶缺乏症是一种罕见的遗传性疾病，会导致慢性溶血性贫血，目前尚无针对该疾病的靶向治疗方法。Mitapivat 可通过提高丙酮酸激酶活性来恢复丙酮酸激酶缺乏症患者的糖酵解途径活性，从而带来临床获益[1] - β-地中海贫血的贫血与无效造血和红细胞存活率降低有关。过量的游离血红素和未配对的α-珠蛋白链的积累会对β-地中海贫血的成红细胞和红细胞造成显著的氧化应激。米他匹伐（Mitapivat）通过刺激红细胞糖酵解代谢来减少慢性溶血和无效红细胞生成[2] - 米他匹伐目前正在进行治疗丙酮酸激酶缺乏症的临床试验（ClinicalTrials.gov：NCT02476916、NCT03853798、NCT03548220、NCT03559699）[3] |
| 分子式 |
C48H60N8O13S3
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|---|---|
| 分子量 |
1053.23
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| 精确质量 |
1052.344
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| 元素分析 |
C, 57.70; H, 5.45; N, 11.21; O, 16.01; S, 9.63
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| CAS号 |
2151847-10-6
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| 相关CAS号 |
2151847-10-6 (sulfate hydrate);1260075-17-9 (free);2329710-91-8 (sulfate); 2559738-69-9 (HCl); 2559738-74-6
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| PubChem CID |
134693700
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
268
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
7
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| 氢键受体(HBA)数目 |
19
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
72
|
| 分子复杂度/Complexity |
831
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C1CC1CN2CCN(CC2)C(=O)C3=CC=C(C=C3)NS(=O)(=O)C4=CC=CC5=C4N=CC=C5.C1CC1CN2CCN(CC2)C(=O)C3=CC=C(C=C3)NS(=O)(=O)C4=CC=CC5=C4N=CC=C5.O.O.O.OS(=O)(=O)O
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| InChi Key |
DMRIPASJCJRBMV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/2C24H26N4O3S.H2O4S.3H2O/c2*29-24(28-15-13-27(14-16-28)17-18-6-7-18)20-8-10-21(11-9-20)26-32(30,31)22-5-1-3-19-4-2-12-25-23(19)22;1-5(2,3)4;;;/h2*1-5,8-12,18,26H,6-7,13-17H2;(H2,1,2,3,4);3*1H2
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| 化学名 |
N-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]quinoline-8-sulfonamide;sulfuric acid;trihydrate
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| 别名 |
AG-348 sulfate hydrate, Mitapivat sulfate; AG348; PKR-IN-1; trade name Pyrukynd
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.9495 mL | 4.7473 mL | 9.4946 mL | |
| 5 mM | 0.1899 mL | 0.9495 mL | 1.8989 mL | |
| 10 mM | 0.0949 mL | 0.4747 mL | 0.9495 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Mitapivat in Pediatric Participants With Pyruvate Kinase Deficiency (PKD) Who Are Not Regularly Transfused, Followed by a 5-Year Extension Period
CTID: NCT05175105
Phase: Phase 3 Status: Active, not recruiting
Date: 2024-11-15
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COA
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463611831
