| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Pyruvate kinase (PK)
Mitapivat targets pyruvate kinase (PK), specifically the R-type pyruvate kinase (PKR) isoform. As an allosteric activator, mitapivat binds to the pyruvate kinase tetramer and increases its enzymatic activity. The compound shows potency for wild-type PKR as well as mutant PKR including R510Q PKR, R532W PKR, T384W PKR etc. By activating pyruvate kinase, mitapivat increases the conversion of phosphoenolpyruvate to pyruvate, producing ATP and reducing the accumulation of upstream glycolytic intermediates. This restores glycolytic pathway activity in PK-deficient red blood cells, improving their survival and function. Mitapivat's mechanism of action addresses the underlying enzyme deficiency in pyruvate kinase deficiency. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Mitapivat，曾用名PKM2激活剂1020，是一种PKM2激活剂（丙酮酸激酶激活剂），具有治疗丙酮酸激酶缺乏症的潜在用途。Mitapivat是一种强效的人R型丙酮酸激酶（PKR）抑制剂，对包括R510Q PKR、R532W PKR、T384W PKR等在内的突变型PKR也具有抑制活性。丙酮酸激酶M2型在多种肿瘤细胞中表达，在有氧糖酵解中发挥关键作用，同时具有非糖酵解功能，能够调节转录和细胞增殖。因此，有报道称，丙酮酸激酶同工酶M2（PKM2）的小分子激活剂可能抑制肿瘤形成，但对已形成的肿瘤的影响尚不清楚。细胞实验：米塔匹伐（0.1 nM-100 µM；16 小时）可激活健康供体红细胞中的野生型丙酮酸激酶受体 (PK-R)。米塔匹伐（0.01 nM-10 µM；16 小时）以剂量依赖的方式促进红细胞中 ATP 的生成[1]。体外实验表明，米塔匹伐能有效激活丙酮酸激酶。该化合物是一种有效的人 R 型丙酮酸激酶 (PKR) 激活剂，对突变型 PKR 也具有活性。米塔匹伐可提高多种 PKLR 基因型的酶活性、蛋白质稳定性和 ATP 水平。在利用 PK 缺陷型红细胞进行的细胞实验中，米塔匹伐可恢复糖酵解途径的活性并提高细胞存活率。可通过检测经米塔匹伐处理的红细胞中ATP水平和糖酵解中间体的变化来评估该化合物的影响。米塔匹伐的体外活性支持其作为丙酮酸激酶缺乏症治疗药物的用途。
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| 体内研究 (In Vivo) |
米塔匹伐（50 mg/kg；口服；每日两次，持续 21 天）可改善 β-地中海贫血小鼠模型的贫血症状。
在 β-地中海贫血中，贫血是由无效红细胞生成和红细胞寿命缩短引起的。过量的游离血红素和未配对的 α-珠蛋白链的积累会对成红细胞和红细胞造成显著的氧化应激，从而破坏细胞代谢。我们假设，在 Hbbth3/+ β-地中海贫血小鼠模型中，米塔匹伐（AG-348）诱导的丙酮酸激酶激活可通过增强红细胞糖酵解代谢来缓解慢性溶血和无效红细胞生成。口服米塔匹伐可改善 Hbbth3/+ 小鼠的无效红细胞生成和贫血症状。 ATP水平升高、活性氧生成减少、线粒体功能障碍标志物降低以及线粒体清除率增强表明，米他匹伐可促进β-地中海贫血患者的代谢改善。对促红细胞生成素反应增强导致可溶性红细胞生成素水平降低、肝脏Hamp表达增加以及肝脏铁过载减少。此外，米他匹伐可降低十二指肠Dmt1表达，这可能通过激活丙酮酸激酶M2-HIF2α轴实现，代表了一种除Hamp之外的调节铁吸收和预防β-地中海贫血相关肝脏铁过载的机制。在利用β-地中海贫血患者的红系前体细胞进行的体外研究中，米他匹伐可增强红细胞生成、促进红系细胞成熟并减少细胞凋亡。总体而言，在临床前模型中，丙酮酸激酶激活作为β-地中海贫血的治疗策略，在红细胞生成系统内外均展现出多种有益作用，为进一步的临床研究奠定了坚实的科学基础。[2] 体内研究表明，米塔匹伐特对丙酮酸激酶缺乏症患者有效。该化合物于2022年2月获得美国FDA批准，用于治疗成人丙酮酸激酶缺乏症引起的溶血性贫血。米塔匹伐特用于治疗一种罕见的遗传性疾病，该疾病会导致红细胞过早破坏。临床研究表明，米塔匹伐特可提高血红蛋白水平，减少溶血，并改善丙酮酸激酶缺乏症患者的生活质量。该化合物的中位缓解持续时间为7个月。米塔匹伐特的体内疗效支持其作为丙酮酸激酶缺乏症首创疗法的应用。 |
| 酶活实验 |
将重组PK-R酶与不同浓度的Mitapivat（PEP浓度设定为0.065 mM）孵育，并测定酶活性以评估Mitapivat的激活作用。进行技术重复实验，并记录平均值、标准差、范围和重复次数[1]。将重组野生型PK-R酶用PEP刺激，分别在有或无5 μM Mitapivat预孵育的情况下进行，并测定酶活性。数据分析采用3次技术重复的平均值[1] - 将各种重组mtPK-R酶用10 μM Mitapivat处理（PEP浓度见补充表），并测定激活倍数和AC₅₀值，以评估Mitapivat对突变酶的激活作用[1] - 将重组R532W mtPK-R酶用PEP刺激，并分别在有或无5 μM Mitapivat预孵育的情况下测定酶活性（3次技术重复的平均值）[1] - 将重组R532W mtPK-R酶与不同浓度的FBP或Mitapivat（PEP = 0.05 mM）孵育，并测定酶活性，以比较两种化合物的激活作用[1] - 将WT或R510Q重组酶在53°C下与5 μM在 PEP = 2 mM 条件下测定米塔匹伐特 (Mitapivat) 的残余活性，并随时间推移进行测量，以评估米塔匹伐特对酶热稳定性的影响[1]。对重组 R510Q 酶进行解离速率测定，以评估米塔匹伐特与突变酶的结合动力学[1]。使用偶联酶光谱法测定健康供体、PK 缺陷患者和小鼠红细胞中的 PK 活性（患者 B 除外，其活性通过液相色谱-串联质谱法直接测定丙酮酸生成量来评估）。在特定 PEP 浓度（例如 0.1 mM、0.5 mM）下进行测定，以确定米塔匹伐特对 PK 活性的影响[1, 3]。米塔匹伐特的体外酶活性测定通常测量丙酮酸激酶活性。将酶与不同浓度的米塔匹伐特以及磷酸烯醇式丙酮酸和ADP等底物一起孵育。通过与乳酸脱氢酶偶联并分光光度法监测NADH氧化来测定丙酮酸的生成量。EC₅₀值由剂量-反应曲线计算得出。对于研究该化合物对突变型PKR的影响，使用具有特定突变的酶。对于研究变构激活机制，可以使用表面等离子共振或等温滴定量热法等结合分析方法。
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| 细胞实验 |
将健康供体的红细胞与不同浓度的米他匹伐一起孵育过夜，然后测量 PK-R 活性（PEP = 0.1 mM）和 ATP 水平，以评估该药物对健康红细胞的体外作用[1] - 将 PK 缺乏症患者的红细胞与米他匹伐一起孵育 24 小时，并测量 PK-R 活性（PEP = 0.5 mM）和 ATP 水平。此外，通过将 PK 缺陷患者的红细胞裂解液在 37°C 下用或不用 2 mM Mitapivat 预孵育 2 小时，然后在 53°C 下进行不同时间（5、10、20、40、60 分钟）的热处理，并测量残余 PK 活性，来评估 PK 缺陷患者的红细胞裂解液的 PK 热稳定性[3] - 使用渗透扫描曲线评估 PK 缺陷患者的红细胞变形能力，并确定 Mitapivat 处理（20 mM，体外培养 24 小时）对红细胞变形能力的影响[3] - 将 PK 缺陷患者和健康对照者的体外培养红系细胞与 2 mM Mitapivat 一起孵育或不孵育。在增殖和分化的不同阶段观察细胞形态，测量细胞增殖率（细胞数量百分比），并测定PK/己糖激酶（HK）比值，以评估米他匹伐对红系细胞功能的影响[3]。从β-地中海贫血患者体内提取红系前体细胞，并在体外用米他匹伐处理，评估其对红细胞生成、红系成熟和细胞凋亡的影响[2]。米他匹伐的体外细胞试验采用PK缺陷型红细胞或表达PKR的细胞系。将细胞培养在合适的培养基中，并用不同浓度的米他匹伐处理。使用基于荧光素酶的检测方法测量ATP水平。通过高效液相色谱（HPLC）或质谱法测定糖酵解中间体。通过测量溶血标志物或进行渗透脆性试验来评估红细胞的存活率和功能。可以使用标准细胞毒性试验来评估该化合物对细胞活力和增殖的影响。
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| 动物实验 |
50 mg/kg；动物饲喂；每日一次，持续 3 周。 WT C57B6 和 Hbbth3/+ 小鼠（均为 2 月龄雌性小鼠；β-地中海贫血模型） |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
单次给药后，米他比伐的绝对生物利用度约为73%。米他比伐的暴露量呈剂量依赖性增加。每日两次口服米他比伐，剂量分别为5 mg、20 mg和50 mg后，平均稳态（CV%）Cmax分别为101.2 (17%) ng/mL、389.9 (18%) ng/mL和935.2 (18%) ng/mL。平均（CV%）AUC分别为450.4 (28%) ng·h/mL、1623.8 (28%) ng·h/mL和3591.4 (28%) ng·h/mL。在每日两次、每次 5 mg 至 50 mg 的剂量范围内，中位稳态血药浓度达峰时间 (Tmax) 为给药后 0.5 至 1.0 小时。在健康受试者中，高脂饮食不影响药物暴露量，但会降低米他比伐的吸收，与空腹给药相比，血药浓度达峰时间 (Cmax) 降低 42%，Tmax 延迟 2.3 小时。米他比伐主要通过肝脏代谢消除。健康受试者单次口服放射性标记的米他比伐后，放射性药物的总回收率为 89.2%。约 49.6% 的放射性药物从尿液中回收，2.6% 以原形排出。约 39.6% 的放射性药物从粪便中回收，其中不到 1% 以原形排出。稳态平均分布容积 (Vss) 为 42.5 L。群体药代动力学衍生的稳态中位清除率/粪便容积 (CL/F) 在 5 mg 每日两次给药组为 11.5 L/h，在 20 mg 每日两次给药组为 12.7 L/h，在 50 mg 每日两次给药组为 14.4 L/h。 代谢/代谢物 根据体外研究，米他比伐主要由 CYP3A4 代谢。它也是 CYP1A2、CYP2C8 和 CYP2C9 的底物。健康受试者单次口服 120 mg 放射性标记的米他比伐后，血浆中的主要循环成分是未代谢的米他比伐。 生物半衰期 在丙酮酸激酶缺乏症患者中，每日两次服用5 mg至20 mg米塔比伐后，其平均有效半衰期 (t1/2) 为3至5小时。 在小鼠中，每日两次服用不同剂量的米塔比伐，持续7天后测定血浆浓度，并计算各剂量水平的AUC0.5小时[1]。 米塔比伐的药代动力学特性已在临床研究中得到表征。米塔比伐是一种口服的变构丙酮酸激酶激活剂。其消除半衰期为3-5小时，生物利用度为73%，血浆蛋白结合率为98%。药代动力学评估包括米塔比伐的峰暴露量、总暴露量和达峰时间。米他匹伐的分子量为1053.23，分子式为C₄₈H₆₀N₈O₁₃S₃。该化合物的药代动力学特征支持其作为口服治疗药物的用途。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白结合
米塔匹伐卡与血浆蛋白的结合率为97.7%，红细胞与血浆的结合率为0.37。 米塔匹伐卡的毒性特征已在临床研究中得到评估。常见不良反应可能包括恶心、头痛和疲劳。有肝病史或其他可能影响药物代谢的疾病的患者应谨慎使用该化合物。米塔匹伐卡于2022年2月获得美国FDA批准，用于治疗成人丙酮酸激酶缺乏症引起的溶血性贫血。该化合物在妊娠期和哺乳期的安全性尚未确定，其使用应遵循临床判断。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药物适应症
Pyrukynd适用于治疗成人患者的丙酮酸激酶缺乏症（PK缺乏症）（参见4.4节）。药效学 Mitabiva是一种丙酮酸激酶激活剂，可提高红细胞丙酮酸激酶的活性，该酶负责红细胞的能量产生和存活。它能有效上调野生型和突变型红细胞丙酮酸激酶的活性。值得注意的是，Mitabiva是芳香化酶（CYP19A1）的轻度至中度抑制剂，芳香化酶是一种参与雄激素前体合成雌激素的酶。芳香化酶抑制与骨密度降低有关，因为雌激素对破骨细胞具有抑制和抗骨吸收作用，通常促进骨形成而非骨吸收。因此，低雌激素水平会增加骨转换和破骨细胞活性，导致骨量净丢失和骨质量下降。米塔匹伐对芳香化酶的抑制作用可能具有一定的临床意义，因为丙酮酸激酶缺乏症患者的骨质减少症和骨质疏松症发病率相对较高。米塔匹伐对骨矿物质密度的长期影响尚需进一步研究。一项研究表明，这种脱靶效应可能对成人临床影响甚微，但可能对发育中的儿童具有一定的临床意义。米塔匹伐（AG-348）是一种丙酮酸激酶变构激活剂[1, 2, 3]。丙酮酸激酶缺乏症是一种罕见的遗传性疾病，会导致慢性溶血性贫血，目前尚无针对性治疗方法。米他匹伐（Mitapivat）可通过增加丙酮酸激酶活性来恢复丙酮酸激酶缺乏症患者的糖酵解途径活性，从而带来临床获益[1]。β-地中海贫血的贫血与无效造血和红细胞存活率降低有关。游离血红素和未配对的α-珠蛋白链的过度积累会导致β-地中海贫血患者的成红细胞和红细胞出现显著的氧化应激。米他匹伐可通过刺激红细胞糖酵解来减少慢性溶血和无效造血[2]。米他匹伐目前正在进行治疗丙酮酸激酶缺乏症的临床试验（ClinicalTrials.gov：NCT02476916、NCT03853798、NCT03548220、NCT03559699）[3]。 硫酸米他匹伐是一种丙酮酸激酶（PK）的变构激活剂，可能有助于治疗丙酮酸激酶缺乏症。它通过变构结合丙酮酸激酶四聚体并增加PK活性发挥作用。米他匹伐是一种强效的人R型丙酮酸激酶（PKR）激活剂，对突变型PKR也有效。米他匹伐可提高多种PKLR基因型的酶活性、蛋白质稳定性和ATP水平。消除半衰期为3-5小时，生物利用度为73%，血浆蛋白结合率为98%。Mitapivat于2022年2月获得美国FDA批准。其分子量为1053.23，分子式为C₄₈H₆₀N₈O₁₃S₃。 |
| 分子式 |
C48H60N8O13S3
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|---|---|
| 分子量 |
1053.23
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| 精确质量 |
1052.344
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| 元素分析 |
C, 57.70; H, 5.45; N, 11.21; O, 16.01; S, 9.63
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| CAS号 |
2151847-10-6
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| 相关CAS号 |
2151847-10-6 (sulfate hydrate);1260075-17-9 (free);2329710-91-8 (sulfate); 2559738-69-9 (HCl); 2559738-74-6
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| PubChem CID |
134693700
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
268
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
7
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| 氢键受体(HBA)数目 |
19
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
72
|
| 分子复杂度/Complexity |
831
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1CC1CN2CCN(CC2)C(=O)C3=CC=C(C=C3)NS(=O)(=O)C4=CC=CC5=C4N=CC=C5.C1CC1CN2CCN(CC2)C(=O)C3=CC=C(C=C3)NS(=O)(=O)C4=CC=CC5=C4N=CC=C5.O.O.O.OS(=O)(=O)O
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| InChi Key |
DMRIPASJCJRBMV-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/2C24H26N4O3S.H2O4S.3H2O/c2*29-24(28-15-13-27(14-16-28)17-18-6-7-18)20-8-10-21(11-9-20)26-32(30,31)22-5-1-3-19-4-2-12-25-23(19)22;1-5(2,3)4;;;/h2*1-5,8-12,18,26H,6-7,13-17H2;(H2,1,2,3,4);3*1H2
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| 化学名 |
N-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]quinoline-8-sulfonamide;sulfuric acid;trihydrate
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| 别名 |
AG-348 sulfate hydrate, Mitapivat sulfate; AG348; PKR-IN-1; trade name Pyrukynd
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.9495 mL | 4.7473 mL | 9.4946 mL | |
| 5 mM | 0.1899 mL | 0.9495 mL | 1.8989 mL | |
| 10 mM | 0.0949 mL | 0.4747 mL | 0.9495 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Mitapivat in Pediatric Participants With Pyruvate Kinase Deficiency (PKD) Who Are Not Regularly Transfused, Followed by a 5-Year Extension Period
CTID: NCT05175105
Phase: Phase 3 Status: Active, not recruiting
Date: 2024-11-15
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