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Mitapivat hemisulfate

别名: AG-348 hemisulfate; Mitapivat hemisulfate; Mitapivat sulfate anhydrous; KM3KSE3QH9; UNII-KM3KSE3QH9; 2329710-91-8;
目录号: V94295
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Mitapivat 半硫酸盐是一种口服的丙酮酸激酶变构激活剂。
Mitapivat hemisulfate CAS号: 2329710-91-8
产品类别: Pyruvate Kinase
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格
500mg
1g
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020-31522723 sales@invivochem.cn

Other Forms of Mitapivat hemisulfate:

  • 米他皮伐硫酸盐
  • 米他匹伐
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InvivoChem产品被CNS等顶刊论文引用
产品描述
Mitapivat 半硫酸盐是一种口服的丙酮酸激酶变构激活剂。Mitapivat 半硫酸盐可增加多种 PKLR 基因型的酶活性、蛋白质稳定性和 ATP 水平，并有可能恢复丙酮酸激酶缺乏个体的糖酵解途径活性。Mitapivat 半硫酸盐可用于丙酮酸激酶缺乏症的研究。
生物活性&实验参考方法
靶点
Pyruvate kinase (PK)
药代性质 (ADME/PK)
吸收、分布和排泄
单次给药后，米他匹伐的绝对生物利用度约为73%。米他匹伐的暴露量与剂量成正比增加。每日两次口服米他匹伐，剂量分别为5 mg、20 mg和50 mg后，稳态时的平均（CV%）Cmax分别为101.2 (17%) ng/mL、389.9 (18%) ng/mL和935.2 (18%) ng/mL。平均（CV%）AUC分别为450.4 (28%) ng·h/mL、1623.8 (28%) ng·h/mL和3591.4 (28%) ng·h/mL。在每日两次、每次 5 mg 至 50 mg 的剂量范围内，稳态时的中位 Tmax 值为给药后 0.5 至 1.0 小时。在健康受试者中，高脂饮食不影响药物暴露量，但会降低米他匹伐的吸收率，与空腹给药相比，Cmax 降低 42%，Tmax 延迟 2.3 小时。米他匹伐主要通过肝脏代谢消除。健康受试者单次口服放射性标记的米他匹伐后，放射性药物的总回收率为 89.2%。约 49.6% 的放射性物质从尿液中回收，2.6% 以原形米他匹伐排出体外。约 39.6% 的放射性物质在粪便中回收，其中不到 1% 为原形药物。
稳态平均分布容积 (Vss) 为 42.5 L。
群体药代动力学推导的稳态中位清除率/粪便积 (CL/F) 分别为：每日两次 5 mg 组 11.5 L/h，每日两次 20 mg 组 12.7 L/h，每日两次 50 mg 组 14.4 L/h。
代谢/代谢物
根据体外研究，米他匹伐主要由 CYP3A4 代谢。它也是 CYP1A2、CYP2C8 和 CYP2C9 的底物。健康受试者单次口服 120 mg 放射性标记的米他匹伐后，血浆中主要的循环成分为未代谢的米他匹伐。
生物半衰期
丙酮酸激酶缺乏症患者每日两次服用 5 mg 至 20 mg 米他匹伐，米他匹伐的平均有效半衰期 (t1/2) 为 3 至 5 小时。
小鼠每日两次服用不同剂量米他匹伐，持续 7 天后，测定了血浆浓度，并计算了各剂量水平的 AUC0.5 小时[1]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
蛋白质结合
米他匹伐与血浆蛋白的结合率为 97.7%，红细胞与血浆的比率为 0.37。
参考文献

[1]. AG-348 enhances pyruvate kinase activity in red blood cells from patients with pyruvate kinase deficiency. Blood. 2017 Sep 14;130(11):1347-1356.

[2]. The pyruvate kinase activator mitapivat reduces hemolysis and improves anemia in a β-thalassemia mouse model. J Clin Invest. 2021 May 17;131(10):e144206.

[3]. AG-348 (Mitapivat), an allosteric activator of red blood cell pyruvate kinase, increases enzymatic activity, protein stability, and ATP levels over a broad range of PKLR genotypes. Haematologica. 2021 Jan 1;106(1):238-249.
其他信息
药效学
米塔匹伐是一种丙酮酸激酶激活剂，可提高红细胞丙酮酸激酶的活性。红细胞丙酮酸激酶是一种负责红细胞能量产生和存活的酶。它能有效上调野生型和突变型红细胞丙酮酸激酶的活性。值得注意的是，米塔匹伐是芳香化酶（CYP19A1）的轻度至中度抑制剂。芳香化酶是一种参与雄激素前体合成雌激素的酶。芳香化酶的抑制与骨密度下降有关，因为雌激素对破骨细胞具有抑制和抗骨吸收作用，通常促进骨形成而非骨吸收。因此，雌激素水平低会增加骨转换和破骨细胞活性，导致骨净丢失和骨质量下降。米塔匹伐（mitapivat）对芳香化酶的抑制作用可能具有一定的临床意义，因为丙酮酸激酶缺乏症患者的骨质减少和骨质疏松症发生率相当高。米塔匹伐对骨矿物质密度的长期影响需要进一步研究。一项研究表明，这种脱靶效应对成人可能几乎没有临床影响，但可能对发育中的儿童具有一定的临床意义。
米塔匹伐（AG-348）是丙酮酸激酶的变构激活剂[1, 2, 3]
丙酮酸激酶缺乏症是一种罕见的遗传性疾病，会导致慢性溶血性贫血，目前尚无针对该疾病的靶向治疗方法。米他匹伐（Mitapivat）有望通过增加丙酮酸激酶（PK）酶活性来恢复PK缺乏症患者的糖酵解途径活性，从而带来临床获益[1]
- β-地中海贫血的贫血与无效造血和红细胞存活率降低有关。过量的游离血红素和未配对的α-珠蛋白链的积累会对β-地中海贫血的成红细胞和红细胞造成显著的氧化应激。米他匹伐（Mitapivat）通过刺激红细胞糖酵解代谢来减少慢性溶血和无效红细胞生成[2]
- 米他匹伐目前正在进行治疗丙酮酸激酶缺乏症的临床试验（ClinicalTrials.gov：NCT02476916、NCT03853798、NCT03548220、NCT03559699）[3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C48H54N8O10S3
分子量
999.18
精确质量
998.3125
元素分析
C, 57.70; H, 5.45; N, 11.21; O, 16.01; S, 9.63
CAS号
2329710-91-8
相关CAS号
2151847-10-6 (sulfate hydrate);1260075-17-9 (free);2329710-91-8 (sulfate); 2559738-69-9 (HCl); 2559738-74-6
PubChem CID
139593419
外观&性状
Typically exists as solids at room temperature
tPSA
265 Ų
氢键供体(HBD)数目
4
氢键受体(HBA)数目
16
可旋转键数目(RBC)
12
重原子数目
69
分子复杂度/Complexity
831
定义原子立体中心数目
0
SMILES
C1C=C2C(N=CC=C2)=C(S(NC2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CC3CC3)CC2)(=O)=O)C=1.S(O)(O)(=O)=O.C1C=C2C(N=CC=C2)=C(S(NC2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CC3CC3)CC2)(=O)=O)C=1
InChi Key
XNNUNDNGUZFBHS-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/2C24H26N4O3S.H2O4S/c2*29-24(28-15-13-27(14-16-28)17-18-6-7-18)20-8-10-21(11-9-20)26-32(30,31)22-5-1-3-19-4-2-12-25-23(19)22;1-5(2,3)4/h2*1-5,8-12,18,26H,6-7,13-17H2;(H2,1,2,3,4)
化学名
bis(N-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]quinoline-8-sulfonamide);sulfuric acid
别名
AG-348 hemisulfate; Mitapivat hemisulfate; Mitapivat sulfate anhydrous; KM3KSE3QH9; UNII-KM3KSE3QH9; 2329710-91-8;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.0008 mL 5.0041 mL 10.0082 mL
5 mM 0.2002 mL 1.0008 mL 2.0016 mL
10 mM 0.1001 mL 0.5004 mL 1.0008 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Mitapivat (AG-348) in Participants With Sickle Cell Disease (RISE UP)
CTID: NCT05031780
Phase: Phase 2/Phase 3    Status: Active, not recruiting
Date: 2024-11-19
Study of How Mitapivat Affects Midazolam Blood Levels in Healthy Participants
CTID: NCT06648824
Phase: Phase 1    Status: Active, not recruiting
Date: 2024-11-19
A Study to Provide Continued Access to Mitapivat for Participants Who Previously Completed an Agios-Sponsored Mitapivat Study
CTID: NCT05777993
Phase: Phase 4    Status: Enrolling by invitation
Date: 2024-11-18
A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Mitapivat in Participants With Transfusion-Dependent Alpha- or Beta-Thalassemia (α- or β-TDT)
CTID: NCT04770779
Phase: Phase 3    Status: Active, not recruiting
Date: 2024-11-15
A Study of AG-348 in Adult Participants With Pyruvate Kinase (PK) Deficiency
CTID: NCT02476916
Phase: Phase 2    Status: Active, not recruiting
Date: 2024-11-15
View More

A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Mitapivat in Pediatric Participants With Pyruvate Kinase Deficiency (PKD) Who Are Not Regularly Transfused, Followed by a 5-Year Extension Period
CTID: NCT05175105
Phase: Phase 3    Status: Active, not recruiting
Date: 2024-11-15

A Study to Determine the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of AG-348 in Adult Participants With Non-transfusion-dependent Thalassem
Evaluation of safety and efficacy in mitapivat sulfate in adult patients with sickle cell disease
CTID: null
Phase: Phase 2    Status: Ongoing
Date: 2020-05-14
An Open-Label, Multicenter, Extension Study of AG-348 in Adult Subjects with Pyruvate Kinase Deficiency Previously Enrolled in AG-348 Studies
CTID: null
Phase: Phase 3    Status: Ongoing, GB - no longer in EU/EEA, Completed
Date: 2019-04-10
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of AG-348 in Not Regularly Transfused Adult Subjects With Pyruvate Kinase Deficiency
CTID: null
Phase: Phase 3    Status: Completed
Date: 2019-04-08
A Phase 2, Open-Label, Multicenter Study to Determine the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of AG-348 in Adult Subjects With Non-Transfusion-Dependent Thalassemia
CTID: null
Phase: Phase 2    Status: GB - no longer in EU/EEA
Date: 2018-11-20
An Open-Label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of AG-348 in Regularly Transfused Adult Subjects With Pyruvate Kinase (PK) Deficiency
CTID: null
Phase: Phase 3    Status: Prematurely Ended, Completed
Date: 2018-06-27
A Phase 2, Open Label, Randomized, Dose Ranging, Safety, Efficacy, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of AG-348 in Adult Patients with Pyruvate Kinase Deficiency
CTID: null
Phase: Phase 2    Status: GB - no longer in EU/EEA, Completed
Date: 2015-07-10

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