| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
MELK (IC50 = 0.41 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
OTSSP167 抑制 A549（肺）、T47D（乳腺癌）、DU4475（乳腺癌）、22Rv1（前列腺）和 HT1197（膀胱）癌细胞的生长，IC50 值分别为 6.7、4.3、2.3、6.0 和 97 nM[1] 。 OTSSP167 可以废除 MCF7 细胞中的有丝分裂检查点、破坏 MCC 和 MCC-APC/C 相互作用。 OTSSP167 导致 GFP-MELK 定位到中期细胞的细胞皮层 [2]。 OTSSP167 是一种 MELK 选择性抑制剂，具有很强的体外活性，IC50 为 0.41 nM[3]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
OTSSP167在异种移植小鼠模型中的生长抑制作用[1]
随后，我们通过使用MDA-MB-231细胞（MELK-阳性、三阴性乳腺癌症细胞）的异种移植模型研究了OTSSP167的体内抗肿瘤作用。在肿瘤大小达到约100mm3后，将该化合物给予携带异种移植物的小鼠14天。肿瘤大小被测量为药物反应的替代标志物（肿瘤生长抑制（TGI））。每两天静脉注射一次20mg/kg的OTSSP167，TGI为73%（图3A）。由于该化合物的生物利用度预计非常高（数据未显示），我们尝试口服该化合物。口服10mg/kg，每天一次，TGI为72%（图3B）。由于对各种癌症细胞系具有强烈的生长抑制作用，我们使用其他类型的癌症细胞系进一步研究了体内生长抑制效应，并发现OTSSP167以剂量依赖的方式对多种癌症类型显着抑制肿瘤生长，没有或有少量体重损失（图3和补充图S1）。例如，携带A549（肺癌）异种移植物的小鼠通过静脉内施用1、5和10 mg/kg OTSSP167每天一次治疗，其TGI分别为51%、91%和108%（图3C），而通过口服施用5和10 mg/kg每天一次的小鼠显示TGI分别为95%和124%（图3D）。此外，我们通过每天一次口服10 mg/kg检查了DU145（癌症）和MIAPaCa-2（癌症）异种移植物模型，并观察到TGI分别为106和87%（图3E和F）。为了进一步验证MELK特异性体内肿瘤抑制作用，我们检测了几乎无法检测到MELK表达的PC-14肺癌细胞（图3G）。口服10mg/kg OTSSP167，每天一次，持续14天，对PC-14异种移植物没有肿瘤生长抑制作用（图3H），进一步支持了OTSSP177的MELK依赖性抗肿瘤活性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
我们此前报道过，MELK（母体胚胎亮氨酸拉链激酶）是乳腺癌的一种新型治疗靶点。MELK在多种人类癌症中均有高表达报道。它被认为在癌细胞存活中发挥着不可或缺的作用，并参与了肿瘤起始细胞的维持。我们对化合物库进行了高通量筛选，并开展了构效关系研究，成功获得了一种高效的MELK抑制剂OTSSP167，其IC₅₀值为0.41 nM。OTSSP167抑制了PSMA1（蛋白酶体α亚基1型）和DBNL（类drebrin蛋白）的磷酸化，我们发现PSMA1和DBNL是MELK的新型底物，对干细胞特性和侵袭性至关重要。该化合物抑制了乳腺癌细胞的乳腺球形成，并在小鼠异种移植模型中，通过静脉注射和口服给药，均能显著抑制乳腺癌、肺癌、前列腺癌和胰腺癌细胞系的肿瘤生长。这种MELK抑制剂有望成为一种抑制肿瘤起始细胞生长并用于治疗多种人类癌症的有效化合物。[1]母体胚胎亮氨酸拉链激酶（MELK）在多种人类肿瘤中表达上调，被认为是癌症治疗的一个有吸引力的分子靶点。我们对胃癌（GC）中MELK的表达进行了表征，并检测了降低MELK mRNA水平和蛋白活性对GC生长的影响。MELK在原发性GC中经常过表达，且MELK水平越高，临床预后越差。降低MELK表达或抑制激酶活性可抑制GC细胞的生长，导致G2/M期阻滞、细胞凋亡，并抑制其在体外和体内的侵袭能力。 MELK基因敲低导致上皮间质转化（EMT）相关蛋白的改变。此外，在胃癌患者来源的异种移植（PDX）模型中，使用OTSSP167进行靶向治疗显示出抗癌效果。因此，MELK通过抑制细胞凋亡、促进G2/M期转换和EMT来促进胃癌细胞的生长和侵袭。这些结果表明，MELK可能是一个有前景的胃癌治疗靶点。[2]
OTSSP167最近被证实是一种有效的母体胚胎亮氨酸拉链激酶（MELK）抑制剂，目前正在针对其他治疗无效的实体瘤进行I期临床试验。本文报道，OTSSP167在抑制MELK的浓度下可以阻断有丝分裂检查点。这种阻断作用无法通过RNAi介导的MELK沉默在细胞中重现。尽管OTSSP167确实能抑制MELK，但它在体外和细胞中均表现出对Aurora B激酶的脱靶活性。此外，OTSSP167还能抑制BUB1和Haspin激酶，降低组蛋白H2AT120和H3T3的磷酸化水平，导致Aurora B及其相关的染色体乘客复合物从着丝粒/动粒错位。这些结果表明，OTSSP167可能具有其他杀伤癌细胞的作用机制，因此在生化和细胞实验中应谨慎使用OTSSP167作为MELK特异性激酶抑制剂。[3] 小鼠蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶38 (MPK38)，又称母体胚胎亮氨酸拉链激酶 (MELK)，与多种人类癌症相关，并在癌症干细胞的形成中发挥重要作用。 OTSSP167 是一种 MELK 选择性抑制剂，具有很强的体外活性，IC50 值为 0.41 nM，并且对多种人类癌症异种移植模型具有体内抑制作用。本文报道了活性突变体 MPK38 (T167E) 与 OTSSP167 复合物的晶体结构，并详细描述了其蛋白质-抑制剂相互作用。与先前解析的 MELK 与纳摩尔级抑制剂结合的结构相比，OTSSP167 能有效地结合到活性位点，从而为基于结构的 MELK 抑制剂的开发和优化提供了契机。[4] |
| 相关CAS号 |
1431697-89-0; 1431698-10-0
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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