| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Chk1 (Ki = 0.9 nM); Chk1 (IC50 <1 nM); Chk2 (IC50 = 8 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Prexasertib（也称为 LY2606368）是一种新型、有效、选择性和 ATP 竞争性 CHK1（检查点激酶 1）蛋白激酶抑制剂，对 CHK1 和 CHK2 的 IC50 值分别<1 nM 和 8 nM。 CHK1 是一种多功能蛋白激酶，对于细胞对 DNA 损伤的反应和活性复制叉数量的控制都是不可或缺的。由于 CHK1 在细胞周期中建立 DNA 损伤检查点方面的作用，CHK1 抑制剂目前正在作为化学增效剂进行研究。 Prexasertib 作为单一药物会导致双链 DNA 断裂，同时消除 DNA 损伤检查点的保护。 Prexasertib 的作用取决于 CHK1 的抑制以及 CDK2 CDC25A 激活的相应增加，这增加了复制叉的数量，同时降低了其稳定性。用 Prexasertib 处理细胞会导致 S 期细胞群中快速出现 TUNEL 和 pH2AX 阳性双链 DNA 断裂。 Prexasertib 在异种移植肿瘤模型中显示出类似的活性，从而导致显着的肿瘤生长抑制。总之，Prexasertib 是一类通过复制灾难来治疗癌症的新型药物的有力代表。激酶测定：Prexasertib (LY2606368) 有效且选择性地抑制 CHK1，IC50 小于 1 nM，并且还抑制 CHK2，IC50 为 8 nM。 LY2606368 通过丝氨酸 296 自磷酸化对 CHK1 活性的 EC50 为 1 nM，对 HT-29 CHK2 自磷酸化 (S516) 的 EC50 <31 nM。 LY2606368 可有效消除 p53 缺陷型 HeLa 细胞中阿霉素激活的 G2-M 检查点，EC50 为 9 nM。然而，100 nM LY2606368 不会抑制 PMA 刺激的 RSK，而是微弱地刺激丝氨酸 235/236 上 S6 的磷酸化。 LY2606368 对 U-2 OS、Calu-6、HT-29、HeLa 和 NCI-H460 细胞系具有广泛的抗增殖作用，IC50 分别为 3 nM、3 nM、10 nM、37 nM 和 68 nM。 LY2606368 (4 nM) 导致细胞周期群体从 G1 和 G2-M 向 S 期发生大幅转变，同时诱导 U-2 OS 细胞中的 H2AX 磷酸化。 LY2606368 (25 μM) 对 AGS 和 MKN1 细胞的增殖具有抑制活性。 LY2606368 (20 nM) 抑制 DR-GFP 细胞的 HR 修复能力。 LY2606368 (5 nM) 与 PARP 抑制剂 BMN673 组合，在胃癌细胞中显示出协同抗癌作用。细胞检测：采用MTS细胞增殖比色检测试剂盒检测BMN673和LY2606368的CHK1消融的增殖抑制作用、IR敏感性、抗癌作用。将细胞接种到96孔细胞培养板中，按照规定的实验条件处理，然后向每孔中加入20 μL MTS试剂，孵育2小时后，在酶标仪上以490 nM的波长检测每孔的细胞活力。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Prexasertib (LY2606368) 作为单一疗法或与其他药物联合使用时，可抑制癌症异种移植物中的肿瘤生长。在原位 SKOV3 卵巢癌模型中，LY2606368 抑制原发肿瘤的生长，并显着降低转移和腹水积聚的发生率。 LY2606368 还在 SW1990 原位胰腺癌模型中表现出功效，可抑制原发肿瘤生长 92%，并消除淋巴结、脾脏和肠道的转移.
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| 酶活实验 |
Prexasertib (LY2606368)抑制 CHK1 和 CHK2，IC50 值分别小于 1 nM 和 8 nM，具有很强的特异性效力。对于通过丝氨酸 296 自磷酸化的 CHK1 活性，LY2606368 的 EC50 为 1 nM，对于 HT-29 CHK2 自磷酸化，其 EC50 <31 nM (S516)。 LY2606368 的 EC50 为 9 nM，可有效抑制多柔比星在 p53 缺陷型 HeLa 细胞中激活的 G2-M 检查点。尽管如此，100 nM LY2606368 并未微弱抑制 PMA 刺激的 RSK，而是略微增加了丝氨酸 235/236 上 S6 的磷酸化。 LY2606368 对 U-2 OS、Calu-6、HT-29、HeLa 和 NCI-H460 细胞系表现出广泛的抗增殖活性，IC50 值分别为 3 nM、3 nM、10 nM、37 nM 和 68 nM。 LY2606368 (4 nM) 在 U-2 OS 细胞中诱导 H2AX 磷酸化以及细胞周期群体从 G1 和 G2-M 向 S 期的显着转变。 LY2606368 (25 μM) 证明了 AGS 和 MKN1 细胞的抗增殖特性。 DR-GFP 细胞中的 HR 修复能力受到 LY2606368 (20 nM) 的抑制。当与 PARP 抑制剂 BMN673 联合使用时，LY2606368 (5 nM) 在胃癌细胞中表现出协同抗癌作用。
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| 细胞实验 |
MTS 细胞增殖比色检测试剂盒可测量 BMN673 和 LY2606368 的抗癌作用、CHK1 消融的增殖抑制作用以及 IR 敏感性。将细胞接种到96孔细胞培养板中后，根据指定的实验条件对每个孔进行处理。孵育两小时后，使用设置为检测 490 nM 波长的酶标仪测量每个孔的细胞活力。
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| 动物实验 |
Prexasertib (LY2606368) 配制成 10 mmol/L 的 DMSO 储备液用于体外实验，配制成 20% Captisol (pH 4) 储备液用于体内实验。体内生化和肿瘤生长抑制[1] 本研究使用来自 Charles River Labs 的雌性 CD-1 nu-/nu- 小鼠（26–28 g）。通过在每只受试动物的后侧腹部皮下注射 1 × 10⁶ 个 Calu-6 细胞（悬浮于 1:1 的无血清培养基和 Matrigel 混合物中）来诱导肿瘤生长。当肿瘤体积达到约 150 mm³ 时，根据肿瘤大小和体重将动物随机分组，并分别置于相应的治疗组。皮下注射 200 μL 的载体（20% Captisol pH4）或 Prexasertib (LY2606368)。给药后4、8、12、24和48小时，通过心脏穿刺抽取血液样本，用于测定血浆药物暴露量，并使用Sciex API 4000 LC/MS-MS系统进行分析。异种移植组织立即取出，并按先前所述方法进行制备。裂解液通过免疫印迹分析检测蛋白质磷酸化水平。组均值、标准误和P值使用Kronos软件计算。[1] 为评估异种移植瘤的生长抑制情况，将肿瘤植入并建立，然后按上述方法对动物进行随机分组。每个治疗组使用8只动物。分别给予载体或Prexasertib（LY2606368），每日两次，连续给药3个周期，之后休息4天，再重复两个周期。每两周记录一次肿瘤大小和体重，并比较载体组和药物治疗组之间的差异。
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| 参考文献 |
:Mol Cancer Ther.2015 Sep;14(9):2004-13;Am J Cancer Res.2017 Mar 1;7(3):473-483.
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| 其他信息 |
Prexasertib 已用于多种癌症的治疗和基础研究，包括转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)、白血病、肿瘤、乳腺癌和卵巢癌等。Prexasertib 是一种检查点激酶 1 (CHK1) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，Prexasertib 选择性地与 CHK1 结合，从而抑制 CHK1 的活性并阻断 DNA 损伤的修复。这可能导致受损 DNA 的积累，并可能促进基因组不稳定性和细胞凋亡。Prexasertib 可能增强 DNA 损伤剂的细胞毒性，并逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。CHK1 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，介导细胞周期检查点控制，对 DNA 修复至关重要，并在化疗耐药性中发挥关键作用。CHK1 是一种多功能蛋白激酶，在细胞对 DNA 损伤的反应和活性复制叉数量的控制中均发挥着重要作用。由于CHK1在细胞周期中DNA损伤检查点的建立中发挥重要作用，CHK1抑制剂目前正作为化学增效剂进行研究。本文描述了一种新型CHK1抑制剂LY2606368的特性。LY2606368作为单一药物，可导致双链DNA断裂，同时解除DNA损伤检查点的保护作用。LY2606368的作用依赖于对CHK1的抑制以及由此导致的CDK2激活（CDC25A激活）的增加，这会增加复制叉的数量并降低其稳定性。用LY2606368处理细胞后，S期细胞群中会迅速出现TUNEL和pH2AX阳性的双链DNA断裂。CHK1依赖性DNA损伤检查点的丧失使得DNA受损的细胞能够进入早期有丝分裂并最终死亡。大多数经处理的有丝分裂细胞核都包含大量断裂的染色体。使用 caspase 抑制剂 Z-VAD-FMK 抑制细胞凋亡对染色体断裂没有影响，表明 LY2606368 可导致复制灾难。LY2606368 处理后 RPA2 与磷酸化 H2AX 比值的变化进一步支持复制灾难是 DNA 损伤的机制。LY2606368 在异种移植瘤模型中显示出类似的活性，可显著抑制肿瘤生长。LY2606368 是一种新型抗癌药物的强效代表，其作用机制是通过复制灾难。[2]
本研究的主要目的是确定 LY2606368（一种检查点激酶 1 抑制剂）作为单药治疗的安全性、毒性以及 II 期临床试验的推荐剂量方案。患者与方法：这项 I 期、非随机、开放标签、剂量递增试验采用 3+3 剂量递增方案，纳入晚期实体瘤患者。静脉注射 LY2606368 的剂量在方案 1（每 14 天为一个周期，第 1 至 3 天）中从 10 mg/m² 递增至 50 mg/m²，在方案 2（每 14 天为一个周期，第 1 天）中从 40 mg/m² 递增至 130 mg/m²。评估了安全性指标和药代动力学，并在血液、毛囊和循环肿瘤细胞中测定了药效学。结论：LY2606368 105 mg/m²，每 14 天一次，正在剂量扩展队列中评估其作为鳞状细胞癌 (SCC) 患者 II 期推荐剂量。[1] |
| 精确质量 |
473.2022
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|---|---|
| 元素分析 |
C, 53.27; H, 5.75; N, 20.71; O, 20.27
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| CAS号 |
2100300-72-7
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| 相关CAS号 |
1234015-54-3 (2HCl);1234015-55-4 (mesylate);1234015-52-1;1234015-57-6 (mesylate hydrate); 2100300-72-7 (lactate hydrate);
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| PubChem CID |
157433374
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
193Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
6
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
558
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| InChi Key |
SQQVRJAAUOKBIG-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H19N7O2.C3H6O3.H2O/c1-26-14-4-2-5-15(27-7-3-6-19)18(14)13-8-16(25-24-13)23-17-11-21-12(9-20)10-22-171-2(4)3(5)6/h2,4-5,8,10-11H,3,6-7,19H2,1H3,(H2,22,23,24,25)2,4H,1H3,(H,5,6)1H2
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| 化学名 |
5-[[5-[2-(3-Aminopropoxy)-6-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-3-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile lactate salt monohydrate
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| 别名 |
Prexasertib monolactate monohydrate; Prexasertib monolactate monohydrate salt; LY2606368; E4FZV27T6Z; Prexasertib lactate monohydrate; LY2606368 lactate monohydrate; LY-2606368 lactate monohydrate; 2100300-72-7; UNII-E4FZV27T6Z; Prexasertib lactate hydrate; LY-2606368; LY 2606368.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04095221 | Active Recruiting |
Drug: Prexasertib Drug: Irinotecan |
Desmoplastic Small Round Cell Tumor Rhabdomyosarcoma |
Memorial Sloan Kettering Cancer Center |
September 17, 2019 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT04023669 | Active Recruiting |
Drug: Prexasertib Drug: Gemcitabine |
Brain Cancer CNS Cancer |
St. Jude Children's Research Hospital |
August 8, 2019 | Phase 1 |
| NCT02514603 | Completed | Drug: Prexasertib | Neoplasm | Eli Lilly and Company | October 2015 | Phase 1 |
| NCT02778126 | Completed | Drug: [¹⁴C]Prexasertib Drug: Prexasertib |
Advanced Cancer | Eli Lilly and Company | September 22, 2016 | Phase 1 |
| NCT03414047 | Completed | Drug: Prexasertib | Ovarian Cancer | Eli Lilly and Company | April 10, 2018 | Phase 2 |
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