PARP1/2

Senaparib是一种新型的选择性聚ADP核糖聚合酶-1/2抑制剂，在临床前研究中具有很强的抗肿瘤活性。 Senaparib (IMP4297) 正在研究作为胰腺癌、乳腺癌和晚期肝癌的治疗方法 [2]。Senaparib是一种口服生物可利用的核酶聚ADP核糖聚合酶（PARP）1和2抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，senaparib选择性结合PARP 1和2，并通过碱基切除修复途径阻止PARP介导的单链DNA断裂的DNA修复。这增强了DNA链断裂的积累，促进了基因组的不稳定性，最终导致细胞凋亡。PARP催化核蛋白的翻译后ADP核糖基化，核蛋白发出信号并招募其他蛋白质来修复受损的DNA，并被单链DNA断裂激活。

Senaparib（前身为IMP4297）是一种新型的选择性口服PARP1和PARP2抑制剂，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，体内活性比奥拉帕尼（目前批准的PARP中开发最完善的一种）高20倍。 Senaparib的第一阶段人体研究是在澳大利亚晚期实体瘤患者中进行的（ClinicalTrials.gov标识符NCT03507543）。研究了单剂量和多剂量番泻叶的安全性、耐受性和药代动力学（PK）特征，并记录了初步的抗肿瘤反应。[1]

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39名患者以2至150mg的10个剂量水平入组。在任何队列中均未观察到剂量限制性毒性。大多数治疗中出现的不良事件为1-2级（91%）。7名患者（17.9%）报告了血液治疗中出现的不良事件。8名患者（20.5%）发生了与治疗相关的不良事件，最常见的是恶心（7.7%）。研究治疗结束后报告了两例死亡，其中一例被认为是与Senaparib相关的骨髓衰竭引起的并发症。药代动力学分析表明，senaparib的累积指数为1.06-1.67，吸收饱和度为每天80-150mg。在22名可评估疾病的患者中，总有效率为13.6%，疾病控制率为81.8%。BRCA突变阳性亚组的总体反应率为33.3%，非突变亚组为6.3%。 结论：Senaparib在澳大利亚晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性，具有令人鼓舞的抗肿瘤活性信号。senaparib的推荐2期剂量确定为每日100mg。[1]

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疗效： 在根据RECIST 1.1标准可评估肿瘤反应的22名患者中，有6名患者被确认为BRCA1或BRCA2突变携带者（见表S12）。在这22名患者中，有3名患者（均为癌症患者）出现PR（20 mg、100 mg和120 mg剂量组各1例），ORR为13.6%（95%CI，2.9%–34.9%）。其中两名应答者患有BRCA突变阳性肿瘤（20mg和100mg剂量组各一例），BRCA突变阴性亚组的ORR为33.3%（六名患者中有两名；95%CI，4.3%-77.7%）。非突变亚组的ORR为6.3%（16名患者中的一名）。另外15名患者（68.2%）总体上患有SD。DCR总体上为81.8%（95%CI，59.7%-94.8%），与BRCA突变阳性亚组相似（83.3%；95%CI，35.9%-99.6%）。在100mg组中，ORR为20%（95%置信区间，0.5%-71.6%），DCR为40%（95%置信范围，5.3%-85.3%）。图3显示了所有可评估患者的目标病变大小最佳变化的瀑布图。在数据截止日期，所有三名应答者仍然活着，没有疾病进展，BRCA野生型患者的应答持续时间为1.4个月，两名BRCA突变阳性患者的应答时间为2.8个月和22.1个月。在疗效人群中，中位无进展生存期为5.7个月（95%置信区间，2.7%-7.4%），在BRCA突变阳性亚组中为7.4个月（95%CI，1.77%未达到）（见表S13和图S2）。10名癌症前列腺患者中有1名（10%）出现PSA反应；他患有BRCA野生型，属于40mg剂量组[1]。

研究设计[1]
剂量递增方案的详细信息见补充方法。患者最初接受单次口服塞那帕利；经过7天的洗脱期后，塞那帕利以3周为一个周期，每日一次给药（从第1天[D1]到第21天）。如果未出现剂量限制性毒性（DLT），则剂量以逐步递增的方式，在剂量组中从每日一次6 mg增加到40 mg。对于后续剂量水平，本研究采用传统的3+3设计²⁴，以确定最大耐受剂量（MTD；在第一个治疗周期[C1]中，单个队列中六分之一的患者出现DLT的最大剂量）或推荐的II期剂量（RP2D；基于毒性终点——MTD或低一个剂量水平；图S1和表S2）。使用塞那帕利治疗最多持续 1 年，直至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或研究者认为患者无获益为止。

本研究按照研究方案、人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）良好临床实践指南、适用的临床研究法规和指南以及《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。所有患者在入组前均签署了书面知情同意书。

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研究终点[1]
主要终点为剂量限制性毒性（DLT）的发生率和性质，以及治疗期间出现的不良事件（TEAE）的发生率、性质、相关性和严重程度。次要终点为塞那帕利的药代动力学（PK）参数。探索性疗效终点包括总缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR；完全缓解 [CR] + 部分缓解 [PR] + 持续 ≥6 周的疾病稳定 [SD])、缓解持续时间、无进展生存期 (PFS)，以及（如适用）血清前列腺特异性抗原 (PSA) 和癌抗原 125 (CA-125) 浓度。所有疗效终点及其定义的完整列表见表 S3。

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研究评估[1]
研究期间记录治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 和严重不良事件 (SAE)，并在最后一次服用塞那帕利后或治疗终止时（以较晚者为准）对患者进行 30 天的安全性随访。所有 TEAE 均根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE)（4.03 版）²⁵进行严重程度分级，并由研究者根据方案定义的标准表（见 S4 和 S5）评估其相关性。 C1 之后允许根据毒性反应调整剂量（见表 S6）。剂量限制性毒性 (DLT) 评估窗口期为 C1D1 至 C1D21。DLT 定义为在评估窗口期内出现以下任何情况：任何 ≥3 级非血液学毒性；持续 >7 天的 4 级中性粒细胞减少症；发热性中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数 [ANC] <1000 个/mm³ 且体温 ≥38.5°C）或已记录的 ≥3 级感染（绝对中性粒细胞计数 ≤1000 个/mm³）；持续 >48 小时或需要干预或伴有出血增加的 4 级血小板减少症；或因毒性反应导致剂量中断 >14 天。任何出现 DLT 的患者均按照标准临床实践进行治疗，并停止研究治疗。

补充方法中描述了用于测量PK和PSA/CA-125浓度以及评估抗肿瘤疗效的血液采样方法。采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，对具有可测量病灶的患者进行抗肿瘤疗效评估。

药代动力学[1]
塞那帕利单剂量药代动力学数据见图2A和表S10。塞那帕利达到血药浓度峰值（Cmax）的中位时间为1.00～2.08小时。塞那帕利暴露参数（Cmax和AUC）在2～80 mg剂量范围内随剂量增加呈上升趋势，但在80～150 mg剂量范围内则无明显差异。剂量与塞那帕利暴露量之间的关系表明，每日80 mg剂量后，其暴露量达到平台期。
塞那帕利多次给药药代动力学参数数据见图2B和表S11。多次给药后塞那帕利的药代动力学模式与单剂量给药相同（图2B）。在多次给药阶段（D1），单次服用2～150 mg塞那帕尼后，达到血药浓度峰值（Cmax）的中位时间为1.97～2.13小时。D1时平均消除半衰期为5.86～13.30小时，D15时为5.68～8.39小时。多次给药后，体内未见塞那帕尼明显蓄积（蓄积指数为1.06～1.67）。

安全性和耐受性[1]
总体而言，38 例患者（97.4%）至少出现过一次治疗期间出现的不良事件（TEAE）（共 267 例；表 2）。TEAE 的发生率和严重程度似乎与剂量无关。最常见的各级别 TEAE 为疲乏、头痛（n = 10；各占 25.6%）和恶心（n = 9；23.1%；表 3）。大多数 TEAE 为 1 级或 2 级（n = 25；64.1%；表 2）。TEAE 分别导致 6 例患者（15.4%）停药或 8 例患者（20.5%）中断治疗。报告了 2 例死亡，均发生在研究治疗结束后。其中 1 例死亡归因于转移性乳腺癌的进展，被认为与塞那帕利无关：该患者在停药 27 天后死亡。另一例死亡病例为一名非BRCA突变型卵巢癌患者，死因归因于塞那帕利相关的5级骨髓衰竭事件，骨髓活检未提示骨髓增生异常综合征（MDS）；该患者还伴有3级贫血、4级中性粒细胞减少症和4级血小板减少症。该患者在每日80 mg剂量下接受治疗后病情稳定（SD），无疾病进展10.9个月，停药96天后死亡。8例患者（20.5%）报告了与治疗相关的不良事件（AE），最常见的不良事件为恶心（n = 3；7.7%）、疲乏和血小板减少症（n = 2；均为5.1%；见表S8）。共有15例患者（38.5%）发生28例严重不良事件（SAE）（见表S9），其中14例患者的22例事件（78.6%）为2级或3级。最常见的SAE为血尿（2例患者发生2次，均为3级[5.1%]）和肺栓塞（2例患者发生2次，分别为2级和3级[5.1%]）。几乎所有报告的SAE均被认为与塞那帕利无关或不太可能相关；唯一的例外是前文提及的5级骨髓衰竭SAE。
7例患者（17.9%）发生血液学治疗期间出现的不良事件（TEAE）。四例患者（10.3%；三例为 2 级，一例为 3 级）报告出现贫血，三例患者（7.7%；两例为 1 级，一例为 3 级）报告出现血小板减少症，一例患者（2.6%；4 级）报告出现中性粒细胞减少症。最后一例血液学治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 为 5 级骨髓衰竭，被认为可能与研究药物相关。该患者在研究第 239 天被诊断为 4 级严重不良事件 (SAE)——血小板计数降低，导致研究药物停用；并在研究第 263 天进一步被诊断为骨髓衰竭，最终于第 353 天死亡。本研究中未出现继发性血液系统恶性肿瘤病例。
在方案规定的剂量限制性毒性 (DLT) 观察期内，所有剂量水平均未观察到 DLT。因此，未达到最大耐受剂量 (MTD)。考虑到塞那帕利的吸收在 80-150 毫克剂量范围内趋于饱和，且初步疗效在 100 毫克剂量下 ORR 为 20%，因此确定塞那帕利的 RP2D 为每日 100 毫克。

[1]. A phase 1 dose-escalation study of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor senaparib in Australian patients with advanced solid tumors. Cancer . 2023 Apr 1;129(7):1041-1050.

[2]. 574P Updated results of phase I study of senaparib (IMP4297) in Australian patients with advanced solid tumours. ABSTRACT ONLY| VOLUME 31, SUPPLEMENT 4, S490, SEPTEMBER 01, 2020.

塞那帕尼是一种口服生物利用度高的核酶聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）1和2抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，塞那帕尼选择性地与PARP 1和2结合，阻止PARP介导的单链DNA断裂修复（通过碱基切除修复途径）。这会增强DNA链断裂的积累，促进基因组不稳定，最终导致细胞凋亡。PARP催化核蛋白的翻译后ADP-核糖基化，这些核蛋白发出信号并募集其他蛋白来修复受损的DNA，并被单链DNA断裂激活。

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药物适应症
治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。

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背景：塞那帕尼是一种新型的选择性聚（ADP-核糖）聚合酶-1/2抑制剂，在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤活性。这项首次人体试验的 I 期剂量递增研究旨在评估塞那帕尼在晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效。
方法：采用传统的 3+3 设计，从澳大利亚三个中心招募晚期实体瘤患者。剂量递增队列持续进行，直至确定最大耐受剂量或推荐的 II 期剂量。患者接受单次口服塞那帕尼，如果在 7 天内未出现剂量限制性毒性，则每日一次口服塞那帕尼，每 3 周为一个周期。主要终点是安全性和耐受性。[1]

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总体而言，塞那帕尼在澳大利亚既往接受过治疗的晚期实体瘤患者中耐受性良好，并显示出初步的抗肿瘤活性。目前的研究结果支持在每日 100 mg 的 RP2D 剂量下，对实体瘤患者开展塞那帕尼的进一步 II 期和 III 期研究。[1]

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PARP抑制剂是一类极具前景的抗癌药物，其临床活性已得到证实，其作用机制基于合成致死性。Senaparib（曾用名IMP4297）是一种新型高效选择性口服PARP1/2抑制剂，在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤活性。这项首次人体研究旨在探讨Senaparib在澳大利亚的耐受性、安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。
方法
患有晚期难治性实体瘤的成年患者每日口服一次Senaparib，起始剂量为2mg。剂量递增采用传统的3+3设计以及改良的斐波那契数列，每组3-6名患者。在第一个治疗周期评估剂量限制性毒性（DLT）。剂量扩展队列纳入了携带 BRCA 突变（BRCA+）的晚期实体瘤患者。
结果
截至 2020 年 2 月 25 日，共有 39 例患者入组，分为 10 个剂量组（2 至 150 mg）。未观察到剂量限制性毒性 (DLT)。最常见的治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 为头痛 (25.6%)、疲乏 (25.6%)、便秘 (17.9%)、腹泻 (15.4%)、恶心 (12.8%)、呕吐 (12.8%) 和贫血 (10.3%)。从 40 mg 剂量组开始，共有 8 例 (21%) 患者观察到治疗相关不良事件 (TRAE)。最常见的 TRAE 为恶心 (8%)、血小板减少症 (5%) 和疲乏 (5%)。80 mg 剂量组发生 1 例 4 级血小板减少症，这是唯一一例严重 TRAE。 4 例（10%）患者因不良事件中断治疗，6 例（15%）患者因不良事件停止治疗。总客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为 15% 和 85%。在 8 例可评估的卵巢癌患者中，ORR 为 38%，DCR 为 75%。1 例 BRCA 阳性卵巢癌患者观察到持续超过 20 个月的部分缓解 (PR)，1 例 BRCA 阴性前列腺癌患者观察到 PSA 下降超过 50%，持续 11 个月。血浆暴露量随剂量从 2 mg 增加到 80 mg 呈比例增加，但在 80 mg 至 150 mg 剂量范围内呈非线性增加。
结论
塞那帕尼在晚期实体瘤患者中显示出令人鼓舞的临床获益和良好的耐受性。基于安全性、药代动力学和临床活性，澳大利亚选择每日一次口服 100 mg 作为推荐 II 期剂量 (RP2D)。临床试验信息：NCT03507543。[2]

C24H21CLF2N6O3

514.911750555038

514.133172

C, 55.98; H, 4.11; Cl, 6.88; F, 7.38; N, 16.32; O, 9.32

1401683-39-3

1401682-78-7;1401683-39-3 (HCl);

89927080

Typically exists as solid at room temperature

98.7 Ų

2

8

4

36

804

0

Cl.FC1=CC=C(C=C1C(N1CCN(C2N=CC=CN=2)CC1)=O)CN1C(NC(C2C(=CC=CC1=2)F)=O)=O

IBDAAVBRRAWCKS-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H20F2N6O3.ClH/c25-17-6-5-15(14-32-19-4-1-3-18(26)20(19)21(33)29-24(32)35)13-16(17)22(34)30-9-11-31(12-10-30)23-27-7-2-8-28-23;/h1-8,13H,9-12,14H2,(H,29,33,35);1H

5-fluoro-1-[[4-fluoro-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]quinazoline-2,4-dione;hydrochloride

Senaparib hydrochloride; IMP-4297 hydrochloride; IP7DV1DQ1R; UNII-IP7DV1DQ1R; 1401683-39-3; 2,4(1H,3H)-Quinazolinedione, 5-fluoro-1-((4-fluoro-3-((4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)carbonyl)phenyl)methyl)-, hydrochloride (1:1); SCHEMBL15420063;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。