| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary molecular target of sitaxsentan is the endothelin A (ETA) receptor. Sitaxsentan acts as a competitive antagonist of endothelin-1 at the ETA receptor, with Ki values in the low nanomolar range (0.43 nM). The compound shows high selectivity for ETA over ETB receptors, with approximately 100- to 1000-fold selectivity depending on the assay system. By selectively blocking ETA receptors, sitaxsentan prevents the vasoconstrictive and proliferative effects mediated by endothelin-1, leading to vasodilation and reduced pulmonary vascular resistance. Sitaxsentan also inhibits ET-1-induced stimulation of phosphoinositide turnover with a Ki of 0.686 nM and pA2 of 8.0. The compound shows moderate inhibitory activity against PDE4A and demonstrates antiviral activity against SARS-CoV-2.
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| 体外研究 (In Vitro) |
西他生坦钠抑制ET-1诱导的磷脂酰肌醇周转，其Ki值为0.69 nM，pA2值为8.0。
激酶活性测定：结合实验在含有150 mM NaCl、5 mM MgCl2和0.05%杆菌肽的30 mM HEPES缓冲液（pH 7.4）中进行，使用2 mg/管（ETA）或0.75 mg/管（ETB）的膜。西他生坦钠溶于DMSO，并用测定缓冲液稀释至DMSO终浓度为0.25%。竞争性抑制实验在含有4 pM [125I]ET-1（1.6 nCi）的200 μL终体积中进行，每个样品重复三次。非特异性结合在100 nM ET-1存在下测定。样品在 24 °C 下孵育 16-18 小时。然后加入 1 mL PBS，并在 4 °C 下以 2000 g 离心 25 分钟。弃去上清液，使用 Genesys γ 计数器测定膜结合放射性。 细胞实验：将 TE 671 或转染的 COS 7 细胞培养至汇合，接种于六孔板中。使用前 16 小时，将每个孔中的培养基替换为 2 mL 不含肌醇的 RPMI-164 (IF-RPMI) 培养基，该培养基含有 10% 不含肌醇的胎牛血清 (FCS) 和 2 mCi [3H]肌醇，并在 37 °C、6% CO2 条件下孵育。吸出培养基，并用 PBS 洗涤细胞两次。将细胞在 1 mL 锂缓冲液（15 μM HEPES，pH 7.4，145 μM NaCl，5.4 μM KCl，1.8 μM CaCl₂，0.8 μM MgSO₄，1.0 μM NaH₂PO₄，11.2 μM 葡萄糖，20 μM LiCl）中预孵育 10 分钟，其中部分缓冲液中添加了西他生坦钠，部分缓冲液中未添加。之后，加入不同浓度的 100 μM ET-1。细胞继续孵育 45 分钟。弃去缓冲液，用冰冷的甲醇提取积累的肌醇磷酸酯。将细胞溶解于 0.1 M NaOH 中，然后用 BCA 法测定每个孔中的总细胞蛋白含量。体外研究表明，西他生坦能有效抑制内皮素-1 与 ETA 受体的结合。该化合物以0.686 nM的Ki值和8.0的pA2值抑制ET-1诱导的磷脂酰肌醇周转，表现出强效的功能性拮抗作用。西他生坦对ETA受体的选择性高于ETB受体，确保其血管舒张作用的实现不会阻断ETB介导的血管舒张和内皮素清除。在细胞实验中，西他生坦抑制内皮素-1诱导的血管收缩和血管平滑肌细胞增殖。体外实验已证实该化合物对SARS-CoV-2具有抗病毒活性。西他生坦对磷酸二酯酶4A (PDE4A)（一种参与炎症信号传导的酶）具有中等抑制活性。这些体外活性支持其作为心血管和肺部研究的工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
西他生坦钠在大鼠和犬体内的血清半衰期为6～7小时，口服生物利用度为60～100%。口服西他生坦钠后，大鼠和犬均能迅速吸收，吸收半衰期（t1/2(abs)）分别为0.7小时和0.3小时。大鼠给药后2～3小时达到血浆峰浓度，犬给药后45～90分钟达到血浆峰浓度。西他生坦钠（5 mg/kg，静脉输注，于缺氧开始前10分钟给药）可抑制急性缺氧（10% O2，持续90分钟）引起的肺血管收缩反应。缺氧开始后50分钟静脉输注西他生坦钠可逆转已形成的肺血管收缩。西他生坦可抑制血浆内皮素水平升高。西他生坦剂量依赖性地（饮用水中添加10 mg/kg和50 mg/kg/天）可减轻单次皮下注射单克罗他林3周后观察到的右心室收缩压升高、右心肥大和肺血管重塑。全身性给予ETA受体拮抗剂西他生坦钠可显著减轻蛛网膜下腔出血（SAH）后的脑血管痉挛。西他生坦钠可减少猪缺氧性肺血管收缩（HPV）的发生。此外，单次注射西他生坦钠可逆转已发生的HPV。 |
| 酶活实验 |
对于ETA受体结合实验，竞争性结合实验采用表达重组人ETA受体的细胞膜制备物进行。将膜与放射性标记的内皮素-1（[¹²⁵I]-ET-1，通常为20-50 pM）和不同浓度的西他生坦（0.001 nM至10 µM）在结合缓冲液（50 mM Tris-HCl，pH 7.4，含5 mM MgCl₂、0.1% BSA和蛋白酶抑制剂）中于25°C孵育2-4小时。结合的和游离的放射性配体通过预先浸泡在0.3%聚乙烯亚胺中的GF/B滤膜过滤分离，并通过γ计数测定放射性。特异性结合定义为总结合减去非特异性结合（在100 nM未标记ET-1存在下测定）。 Ki 值由 IC50 值通过 Cheng-Prusoff 方程计算得出。功能性检测中，在表达 ETA 受体的细胞中测量 ET-1 诱导的磷脂酰肌醇周转刺激。细胞用 [³H]-肌醇标记，用西他生坦 (0.001-10 µM) 和 ET-1 (1-100 nM) 处理，并通过离子交换色谱法测定 [³H]-肌醇磷酸盐的积累。
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| 细胞实验 |
对于基于细胞的检测，将血管平滑肌细胞或内皮细胞培养于含10%胎牛血清（FBS）和抗生素的适宜培养基（例如DMEM或M199）中。将细胞接种于6孔板或96孔板中，培养至汇合。将西他生坦溶解于DMSO中，并用培养基稀释至最终浓度（通常为0.001-10 µM）。细胞用西他生坦预处理30-60分钟，然后用内皮素-1（10-100 nM）刺激5-60分钟。使用荧光钙指示剂（例如Fura-2 AM或Fluo-4）测量细胞内钙水平。如上所述，通过测量[³H]-肌醇磷酸的积累来评估磷脂酰肌醇的周转率。通过[³H]-胸苷掺入或BrdU掺入实验来评估细胞增殖。通过蛋白质印迹法评估细胞凋亡和存活信号通路（例如 Akt、ERK 磷酸化）。对于抗病毒活性检测，用西他生坦处理感染 SARS-CoV-2 的 Vero E6 细胞，并通过噬斑试验或 qRT-PCR 检测病毒复制情况。
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| 动物实验 |
mg/kg 静脉输注；10 mg/kg 和 50 mg/kg 大鼠、犬、猪 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
70-100% 肾脏（50% 至 60%）粪便（40% 至 50%）代谢/代谢物 肝脏（CYP2C9 和 CYP3A4 介导）生物半衰期 10 小时 西他生坦的药代动力学数据显示，其血清半衰期为 4.1 至 7.5 小时，具体数值取决于物种。该化合物具有极佳的口服生物利用度，为 70-100%。西他生坦的蛋白结合率很高（>99%）。该药物主要通过 CYP2C9 和 CYP3A4 进行肝脏代谢。由于其独特的代谢途径和更长的作用持续时间，西他生坦可以每日一次给药，而波生坦则需要每日两次给药。该化合物显示出优异的药代动力学特征和口服生物利用度。该药物良好的药代动力学特性支持其作为肺动脉高压每日一次口服疗法的临床开发。然而，由于肝毒性问题，该药物最终撤出市场。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白结合率
99%+ 西他生坦在临床应用中表现出肝毒性，导致其于2010年自愿撤市。该药物与相当一部分患者的肝酶（ALT和AST）升高有关，并有肝衰竭病例报告。这种肝毒性可能与药物的磺酰胺部分及其通过CYP2C9代谢有关，该代谢过程可能产生活性中间体。西他生坦表现出中度肝毒性，导致ALT和AST水平升高。该化合物禁用于既往有肝病的患者。其他潜在不良反应包括头痛、外周水肿和低血压。最终，安全性问题超过了治疗获益，导致该药物撤市。尽管已撤市，西他生坦仍然是研究内皮素受体药理学的重要研究工具，并可作为开发更安全的ETA受体拮抗剂的参考化合物。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
西他生坦属于苯并二恶烷类药物。此前，它由Encysive Pharmaceuticals公司以商品名Thelin上市，用于治疗肺动脉高压（PAH），直至辉瑞公司于2008年2月收购Encysive。2010年，辉瑞公司因担心其肝毒性而将西他生坦撤出市场。药物适应症：西他生坦已被研究用于治疗肺动脉高压、结缔组织疾病、高血压和充血性心力衰竭。作用机制：西他生坦是内皮素-1的竞争性拮抗剂，可同时拮抗内皮素A（ET-A）和内皮素B（ET-B）受体。通常情况下，内皮素-1与ET-A或ET-B受体的结合会导致肺血管收缩。西他生坦通过阻断这种相互作用来降低肺血管阻力。西他生坦对内皮素A (ET-A) 的亲和力高于内皮素B (ET-B)。
药效学 西他生坦属于内皮素受体拮抗剂 (ERA) 类药物。肺动脉高压 (PAH) 患者的血浆和肺组织中内皮素（一种强效血管收缩剂）水平升高。西他生坦可阻断内皮素与其受体的结合，从而消除内皮素的有害作用。 西他生坦（IPI-1040，TBC-11251）是一种选择性内皮素A (ETA) 受体拮抗剂，最初开发用于治疗肺动脉高压。该药物曾由Encysive Pharmaceuticals公司以Thelin为商品名销售，直至2008年辉瑞公司收购该公司。由于其良好的药代动力学特性，包括高口服生物利用度（70-100%）和作用持续时间长，该药物可实现每日一次给药。然而，由于肝毒性，包括肝酶升高和肝功能衰竭，西他生坦于2010年被自愿撤出市场。尽管遭遇了这一挫折，该化合物仍然是研究内皮素受体药理学的重要工具，并作为开发更安全的ETA受体拮抗剂的参考化合物。西他生坦还显示出对PDE4A的中等抑制活性以及对SARS-CoV-2的抗病毒活性。目前，它仅用于研究用途。 |
| 分子式 |
C₁₈H₁₅CLN₂O₆S₂
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|---|---|
| 分子量 |
454.90
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| 精确质量 |
454.006
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| CAS号 |
184036-34-8
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| 相关CAS号 |
Sitaxsentan sodium;210421-74-2
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| PubChem CID |
216235
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.6g/cm3
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| 沸点 |
600.4ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
316.9ºC
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| 蒸汽压 |
2.25E-14mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.687
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| LogP |
5.115
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| tPSA |
144.35
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
720
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=S(C1=C(C(CC2=CC3=C(C=C2C)OCO3)=O)SC=C1)(NC4=C(C(C)=NO4)Cl)=O
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| InChi Key |
PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H15ClN2O6S2/c1-9-5-13-14(26-8-25-13)7-11(9)6-12(22)17-15(3-4-28-17)29(23,24)21-18-16(19)10(2)20-27-18/h3-5,7,21H,6,8H2,1-2H3
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| 化学名 |
N-(4-chloro-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-[2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]thiophene-3-sulfonamide
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| 别名 |
IPI-1040Thelin Sitaxentan sodiumIPI-1040 TBC11251IPI1040TBC-11251 IPI 1040TBC 11251 TBC-11251 sodium salt, Sitaxsentan
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1983 mL | 10.9914 mL | 21.9829 mL | |
| 5 mM | 0.4397 mL | 2.1983 mL | 4.3966 mL | |
| 10 mM | 0.2198 mL | 1.0991 mL | 2.1983 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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