Tributyrin (Glyceryl tributyrate; NSC-661583)   中文名称: 三丁酸甘油酯

吸收、分布和排泄
三丁酸甘油酯可被大鼠肠黏膜吸收，但不能被豚鼠皮肤吸收。
在人体中，每日一次口服注射50-400 mg/kg三丁酸甘油酯，持续3周，血浆峰浓度出现在给药后0.25-3小时。200 mg/kg剂量组的血浆峰浓度范围为0.1-0.45 mM。更高剂量组未观察到更高的血浆浓度。
小鼠和大鼠口服10.3 g/kg三丁酸甘油酯后，血浆丁酸盐浓度峰值分别为1.75 mM和3.07 mM。小鼠给药后10-60分钟，大鼠给药后30-90分钟，血药浓度≥1 mM。
……雌性CD2F1小鼠分别经口灌胃给予三丁酸甘油酯，或经静脉推注或口灌胃给予丁酸钠。小鼠口服三丁酸甘油酯的剂量分别为3.1、5.2、7.8和10.3 g/kg。静脉注射丁酸钠的剂量分别为0.31、0.62、0.94和1.25 g/kg。小鼠口服丁酸钠的剂量为5 g/kg。随后，在雌性Sprague-Dawley大鼠中进行了类似的研究。大鼠经口灌胃给予三丁酸甘油酯，剂量分别为3.6、5.2或10.3 g/kg，或静脉注射丁酸钠，剂量为500 mg/kg。采用气相色谱法测定血浆丁酸浓度。结果：小鼠口服三丁酸甘油酯后，最早在给药后5分钟即可检测到血浆丁酸浓度，并在给药后15至60分钟达到血浆丁酸浓度峰值。血浆丁酸浓度峰值随三丁酸甘油酯剂量的增加呈比例增加，但随着口服三丁酸甘油酯剂量的增加，血浆丁酸浓度-时间曲线下面积（AUC）的增加幅度大于剂量比例。当三丁酸甘油酯剂量为10.3 g/kg时，血浆丁酸浓度峰值约为1.75 mM，并在给药后10至60分钟内维持在1 mM以上。然而，约10%接受该剂量治疗的小鼠发生急性死亡。在给予7.8 g/kg剂量的三丁酸甘油酯后，血浆丁酸浓度在给药后15分钟达到约1 mM，并维持在0.8至1 mM之间直至给药后60分钟。接受该剂量治疗的小鼠均未出现急性死亡。给予5.2 g/kg和3.1 g/kg剂量的三丁酸甘油酯的小鼠，在给药后45分钟分别达到约0.9 mM和0.5 mM的血浆丁酸峰值浓度。这些小鼠的血浆丁酸浓度分别在给药后120分钟和90分钟内维持在0.1 mM以上。四次静脉注射丁酸钠的实验结果显示，血浆浓度-时间曲线也呈现非线性药代动力学特征，且可用具有饱和消除的单室模型很好地描述。记录的米氏常数 (Km) 和最大反应速率 (Vmax) 值分别在 1.02 至 5.65 mM 和 0.60 至 1.82 mmol/min 之间。中心室容积 (Vc) 的值在 0.48 至 0.72 L/kg 之间。静脉注射 1.25 g/kg 丁酸钠后，血浆丁酸峰值浓度为 10.5 至 17.7 mM，且血浆丁酸浓度在 20 至 30 分钟内保持在 1 mM 以上。口服 5 g/kg 丁酸钠后，小鼠在给药后 15 分钟血浆丁酸峰值浓度约为 9 mM，且血浆丁酸浓度在给药后 90 分钟内保持在 1 mM 以上。在大鼠中，口服10.3 g/kg的丁酸甘油酯后，75分钟时血浆丁酸浓度峰值约为3 mM，30至90分钟时血浆丁酸浓度超过1 mM。5.2 g/kg和3.6 g/kg剂量组大鼠血浆丁酸浓度均低于10.3 g/kg剂量组，且未观察到非线性关系。静脉注射500 mg/kg丁酸钠后，大鼠血浆丁酸浓度峰值约为11 mM，给药后血浆丁酸浓度随时间下降，符合饱和清除规律。
……血浆丁酸浓度峰值出现在给药后0.25至3小时之间，随剂量增加而升高，浓度范围为0至0.45 mM。在三名接受剂量递增治疗的患者中，血药峰浓度并未升高。第1天和第15天的丁酸盐药代动力学无差异。由于达到了接近体外有效浓度（0.5-1 mM）的血浆峰浓度，但丁酸盐在给药后5小时内从血浆中消失，我们目前正在进行剂量递增治疗，每日三次给药，起始剂量为450 mg/kg/天。

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代谢/代谢物
……三丁酸酶……是一种特异性水解三丁酸的酶。该酶可被某些有机化合物抑制，特别是某些氟磷酸盐。……已从大鼠脂肪组织中分离出一种对氟化物敏感的三丁酸酶，该酶可从1-单丁酸、1,2-二丁酸或三丁酸中释放丁酸。
猪肝和肾微粒体对三丁酸的水解活性最高。青蛙、猪、大鼠、猫、兔、豚鼠、绵羊、鸽子、狗（但不包括鱼）的肝微粒体也具有对三丁酸甘油酯的酯酶活性。
对甘油脂肪酸酯（包括三丁酸甘油酯……）水解的研究表明，它们完全水解为甘油和相应的脂肪酸，分别为丁酸、5-羟基癸酸和5-羟基十二烷酸。

相互作用
喂食三丁酸甘油酯对小鼠体内二异丙基氟磷酸酯 (DFP) 毒性的影响。喂食三丁酸甘油酯 36 小时后，DFP 毒性为正常值的 1.7 倍；喂食 14 天后，毒性仅为正常值的 1.15 倍。

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非人类毒性值
大鼠口服 LD50：3.2 g/kg
小鼠口服 LD50：12.8 mg/kg

[1]. Tributyrin, a stable and rapidly absorbed prodrug of butyric acid, enhances antiproliferative effects of dihydroxycholecalciferol in human colon cancer cells. J Nutr. 2001 Jun;131(6):1839-43.

[2]. Tributyrin-induced differentiation promotes apoptosis of LS 174T colon cancer cells in vitro. Int J Oncol. 2002 Jan;20(1):195-200.

三丁酸甘油酯是一种甘油三酯，由丁酸酰化甘油的三个羟基制得。它具有多种功能，包括作为EC 3.5.1.98（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂、保护剂、细胞凋亡诱导剂、前药和抗肿瘤剂。它是一种甘油三酯和丁酸酯，在功能上与丁酸相关。
三丁酸甘油酯已用于前列腺癌和特定成人实体瘤（方案特定）的治疗试验。
据报道，三丁酸甘油酯存在于眼虫和秀丽隐杆线虫中，并有相关数据。
三丁酸甘油酯是一种具有潜在抗肿瘤活性的丁酸甘油三酯前药。丁酸是三丁酸甘油酯的活性代谢产物，它能抑制组蛋白去乙酰化酶，从而导致某些肿瘤细胞系分化增加、增殖减少、细胞周期阻滞和凋亡。(NCI04)

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作用机制
……将人胃癌SGC-7901细胞暴露于浓度为0.5、1、2、5、10和50 mmol/L的三丁酸甘油酯中24-72小时。采用MTT/2H-四唑，2-(4,5-二甲基-2-噻唑-3)法检测细胞增殖。测定[(3)H]-TdR的摄取量以确定DNA合成。通过电镜和Hoechst-33258染色观察细胞凋亡形态。采用流式细胞术和末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记法（TUNEL）检测三丁酸甘油酯诱导的细胞凋亡。通过Western blot检测PARP/聚ADP核糖聚合酶、Bcl-2和Bax的表达。三丁酸甘油酯能够以剂量和时间依赖的方式抑制SGC-7901细胞的生长。与对照组相比，经2 mmol/L三丁酸甘油酯处理48 h后，SGC-7901细胞对[(3)H]-TdR的摄取量降低至33.6%（P<0.05）。TUNEL检测显示细胞凋亡形态。流式细胞术结果表明，三丁酸甘油酯能够以剂量依赖的方式诱导SGC-7901细胞凋亡。在2 mmol/L(-1)的三丁酸甘油酯孵育48小时后，SGC-7901细胞中Bcl-2蛋白水平降低，Bax蛋白水平升高，并伴有PARP裂解。
……HT-29结肠癌细胞暴露于PB（苯丁酸）和TB（三丁酸甘油酯）后，生长受到抑制，并伴有caspase-3活性激活介导的细胞凋亡诱导。PB和TB暴露后，还观察到G1/S期细胞周期阻滞，伴有CDK2（细胞周期蛋白依赖性激酶）蛋白水平降低和视网膜母细胞瘤蛋白低磷酸化。
我们研究了三丁酸甘油酯诱导MCF-7人乳腺癌细胞生长停滞和凋亡的作用。用三丁酸甘油酯处理细胞4小时后，即可观察到线粒体相关蛋白Bax的瞬时增加、线粒体膜电位(Δψm)的耗散以及不依赖于caspase-3的聚(ADP-核糖)聚合酶的裂解。随后，胞质溶胶中线粒体细胞色素c的瞬时积累，最终导致亚二倍体DNA含量细胞的生成和积累。在与线粒体相关的Bax水平升高、δψm通道紊乱且胞质中检测到细胞色素c的时期，我们发现p21WAF1/Cip1在p53未升高的情况下被诱导表达，且细胞停滞于G2-M期。

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治疗用途
……本研究纳入了20例晚期实体瘤患者，这些患者无其他治疗方案，预期生存期超过12周，且器官功能正常。他们接受了三丁酸甘油酯治疗，剂量为150至200 mg/kg，每日三次。在给药前以及给药后15分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时和4小时采集血样进行药代动力学分析。入组患者共15名男性和5名女性，中位年龄61岁（范围30-74岁）。既往治疗方案包括：化疗（中位数为2个疗程，范围0-5个疗程）、放疗（1例）和未接受过任何治疗（1例）。未出现剂量限制性毒性。由于所需胶囊数量较多，剂量递增至每日三次，每次200 mg/kg时停止。丁酸盐浓度中位数为52 μM，但患者间差异较大。未观察到客观缓解。4例患者病情稳定期延长，持续时间为3至23个月；中位无进展生存期为55天。截至本报告撰写之时，2例化疗难治性非小细胞肺癌患者已生存超过1年，且无疾病进展迹象。

C15H26O6

302.36334

302.172

C, 59.58; H, 8.67; O, 31.75

60-01-5

60-01-5

6050

COLORLESS
Oily liquid

1.1±0.1 g/cm3

307.5±0.0 °C at 760 mmHg

-75 °C

173.9±0.0 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.448

2.95

78.9

0

6

14

21

304

0

CCCC(=O)OCC(COC(=O)CCC)OC(=O)CCC

UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C15H26O6/c1-4-7-13(16)19-10-12(21-15(18)9-6-3)11-20-14(17)8-5-2/h12H,4-11H2,1-3H3

2,3-di(butanoyloxy)propyl butanoate

Tributyrin; NSC 661583; NSC-661583; NSC661583

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~100 mg/mL (~330.7 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。