Pemafibrate 是一种有效的 PPARα 激动剂，对 h-PPARα、h-PPARγ 和 h-PPARδ 的 EC50 值分别为 1 nM、1.10 μM 和 1.58 μM。 Pemafibrate 对 PPARα 的选择性是 PPARγ 和 PPARδ 的 1000 倍以上[1]。

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Pemafibrate 通过增加PPARα表达抑制线粒体功能障碍。Pemafibrate 抑制线粒体诱导的细胞凋亡。pemafbrate通过NF-κB信号通路阻止线粒体功能障碍。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7903427/

Pemafibrate（3 mg/kg，口服）可增加人 apoA-I (h-apoA-I) 转基因小鼠的血浆 h-apoA-I，且血浆 h-apoA-I 水平高于 300 mg/kg 的非诺贝特[ 1]。 Pemafibrate (0.03 mg/kg) 降低 PEMA-L (db/db) 小鼠的甘油三酯和天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平。 Pemafibrate (0.1 mg/kg) 不仅显示出这种作用，而且还增加了 PEMA-H (db/db) 小鼠的肝脏重量。 Pemafibrate 增强非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 啮齿动物模型的发病机制。 Pemafibrate 显着降低 PEMA-H 小鼠肝细胞气球样变的程度。此外，Pemafibrate 调节脂质周转并诱导肝脏中解偶联蛋白 3 (UCP 3) 的表达[2]。高脂饮食 (HFD) 中含有的 Pemafibrate (K-877, 0.0005%) 可抑制小鼠体重增加。 Pemafibrate 显着降低小鼠餐后血浆中富含甘油三酯 (TG) 的脂蛋白（包括残余物）的丰度。 Pemafibrate 还可降低 ApoB 和 Npc1l1 的肠道 mRNA 表达[3]。

将胚胎大鼠心肌细胞衍生细胞系H9c2培养于37℃加5% CO2的加湿培养箱中，高糖DMEM中添加10%牛血清、100 U/ml青霉素和100µg/ml链霉素。细胞（1x106细胞/孔）接种于6孔板中。实验前，将细胞在添加1% fbs的低糖DMEM中饥饿24 h，并分为以下组：i)低糖组(对照组；终浓度5.5 mmol/l)；ii)高葡萄糖（HG）；终浓度33 mmol/l)；iii) HG +缺氧/再氧合（HG + H/R）；HG + H/R + 50 nmol/l Pemafibrate。简单地说，当细胞达到60%的合度时，用对照或HG培养基预处理48 h。随后，用1%的FBS-DMEM在缺氧条件下（95% N2和5% CO2）培养6 h，然后在正常培养条件下再氧化4 h，诱导h /R模型。Pemafibrate溶于DMSO （203.85 mmol/l）中，然后加入培养基。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7903427/

本研究在未经处理或预先用环孢素A或利福平处理的人肠道和动物模型中，考察了培马贝特的体外渗透性和体内药代动力学，以评估其药物相互作用。在pH梯度存在下，基底侧与顶端侧表观渗透率（Papp）与顶端侧与基底侧表观渗透率（Papp）的比值在与利福平共同孵育后从0.37降至0.080，表明培马贝特在肠道模型中存在从基底侧到顶端侧的主动转运。在对照组小鼠中，静脉注射培马贝特后血浆浓度略有升高；而在人源化肝脏小鼠中，口服利福平（一种有机阴离子转运多肽（OATP）1B1抑制剂）预处理1小时后，血浆浓度仅略有升高。在三只基因型为野生型 OATP1B1 的食蟹猴（2 只纯合子，1 只杂合子）中，分别于静脉注射培马贝特前 4 小时口服环孢素 A 或 1 小时口服利福平，可显著增加静脉注射培马贝特的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 4.9 倍和 7.4 倍。环孢素 A 或利福平也增加了食蟹猴体内三种培马贝特代谢物的血浆 AUC 值。这些结果表明，培马贝特在食蟹猴体内被肝脏主动摄取并迅速从血浆中清除；这种快速清除可被 OATP1B1 抑制剂抑制。Drug Metab Pharmacokinet. 2020 Aug;35(4):354-360.

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即使按照指南使用他汀类药物治疗低密度脂蛋白胆固醇，高甘油三酯水平仍与心血管事件风险增加相关。过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα) 激动剂具有显著的降低甘油三酯的作用。然而，PPARα 激动剂与他汀类药物联合治疗会增加横纹肌溶解症的风险，虽然横纹肌溶解症罕见，但却是联合治疗的主要风险之一。药代动力学相互作用被认为是导致该风险的因素之一。为了研究选择性PPARα调节剂（SPPARMα）培马贝特与他汀类药物联合治疗的潜力，我们开展了一项开放标签、随机、6序列、3周期交叉设计的药物相互作用研究，研究对象为健康男性志愿者。研究方案包括培马贝特0.2 mg每日两次与6种他汀类药物（匹伐他汀4 mg/天（n = 18）、阿托伐他汀20 mg/天（n = 18）、瑞舒伐他汀20 mg/天（n = 29）、普伐他汀20 mg/天（n = 18）、辛伐他汀20 mg/天（n = 20）和氟伐他汀60 mg/天（n = 19））联合用药。结果显示，培马贝特与每种他汀类药物的药代动力学参数均相似，不受联合用药的影响。尽管辛伐他汀的全身暴露量降低了约15%，其开放酸形式的全身暴露量降低了约60%，但与他汀类药物联合用药并未影响培马贝特的全身暴露量，也未导致任何一种他汀类药物的全身暴露量出现具有临床意义的增加。辛伐他汀和培马贝特联合用药组血浆样本中的HMG-CoA还原酶抑制活性约为单用辛伐他汀组的70%。总之，在健康男性志愿者中，培马贝特不会增加他汀类药物的全身暴露量，反之亦然。Clin Transl Sci. 2024 Aug;17(8):e13900.

目的：根据药品说明书，尽管培马贝特经胆汁排泄，但其禁用于严重肾功能不全患者。为了验证这一规定，我们对高甘油三酯血症合并肾功能不全患者进行了为期12周的培马贝特药代动力学和安全性评估。方法：在这项4期、多中心、安慰剂对照、双盲、平行组、比较研究中，21例患者被随机分配至A组（估算肾小球滤过率[eGFR]＜30 mL/min/1.73m2，未接受血液透析；pemafibrate组n=4；安慰剂组n=2）、B组（接受血液透析；pemafibrate组n=4；安慰剂组n=1）和C组（eGFR≥30且＜60 mL/min/1.73m2，未接受血液透析；pemafibrate组n=8；安慰剂组n=2），分别接受每日0.2 mg的pemafibrate或安慰剂治疗，疗程为12周。在给药12周后，测量pemafibrate在给药间隔(τ)内的浓度-时间曲线下面积(AUCτ)。结果：A+B组和C组的培马贝特AUCτ（几何平均值）分别为7.333和7.991 ng·h/mL；12周时，A+B组与C组的培马贝特AUCτ几何平均值比值为0.92（90%置信区间[CI]：0.62，1.36）。90% CI的上限为≤2.0（预设标准）。培马贝特的AUCτ和最大血浆浓度与是否使用他汀类药物之间无明显相关性。肾功能损害程度不影响不良事件的发生率。未观察到安全性问题。结论：在严重肾功能损害患者中重复给予培马贝特不会增加培马贝特的暴露量。J Atheroscler Thromb. 2024 年 9 月 5 日。doi：10.5551/jat.64887。氧

[1]. Design and synthesis of highly potent and selective human\nperoxisome proliferator-activated receptor alpha agonists. Bioorg Med\nChem Lett. 2007 Aug 15;17(16):4689-93.

[2]. Pemafibrate, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator, improves the pathogenesis in a rodent model of nonalcoholic steatohepatitis. Sci Rep. 2017 Feb 14:7:42477.

[3]. A Novel Selective PPAR\u03b1 Modulator (SPPARM\u03b1), K-877\n(Pemafibrate), Attenuates Postprandial Hypertriglyceridemia in Mice. J\nAtheroscler Thromb. 2018 Feb 1;25(2):142-152.

培马贝特属于1,3-苯并恶唑类化合物，其结构为1,3-苯并恶唑-2-胺，其中氨基氢被3-[(1R)-1-羧基丙氧基]苄基和3-(4-甲氧基苯氧基)丙基取代。它是一种选择性过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-α激动剂，用于治疗高脂血症。它具有PPARα激动剂、降血脂药和保肝药的双重作用。它属于1,3-苯并恶唑类、甲氧基苯类、单羧酸类、芳香胺类和叔胺类化合物。
Pemafibrate 正在临床试验 NCT03350165（Pemafibrate 治疗非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 患者的研究）中进行研究。

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药物适应症
预防高甘油三酯血症患者的心血管事件，治疗高甘油三酯血症。

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过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂（例如贝特类药物）对人类非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的疗效尚不明确。Pemafibrate 是一种新型选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α调节剂，可最大限度地发挥目前使用的贝特类药物的有益作用，并最大限度地减少其不良反应。在一项 II 期研究中，pemafibrate 被证实能够改善血脂异常患者的肝功能障碍。在本研究中，我们首先探讨了 pemafibrate 对 NASH 啮齿动物模型的影响。我们采用饮食诱导的 NASH 啮齿动物模型，比较了 pemafibrate 和非诺贝特的疗效。结果显示，pemafibrate 和非诺贝特均能改善肥胖、血脂异常、肝功能障碍以及 NASH 的病理状态。pemafibrate 显著改善了胰岛素抵抗并增加了能量消耗。为了进一步研究 pemafibrate 的作用机制，我们分析了参与脂质代谢的基因表达和蛋白水平，并分析了解偶联蛋白 3 (UCP3) 的表达。结果显示，pemafibrate 能够刺激肝脏脂质周转并上调 UCP3 的表达。此外，pemafibrate 还显著提高了酰基辅酶 A 氧化酶 1 和 UCP3 蛋白的水平。pemafibrate 可通过调节肝脏脂质周转和能量代谢来改善 NASH 的发病机制。培马贝特是一种有前景的非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD/NASH）治疗药物。[2] 目的：空腹和餐后高甘油三酯血症（PHTG）是由富含甘油三酯（TG）的脂蛋白及其残粒的积累引起的，这些物质具有致动脉粥样硬化作用。贝特类药物可以改善空腹和PHTG；然而，临床上需要减少残粒以改善健康结局。在本研究中，我们探讨了一种新型选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α调节剂（SPPARMα）K-877（培马贝特）对PHTG和残粒代谢的影响。方法：雄性C57BL/6J小鼠从8周龄到12周龄，分别喂食高脂饮食（HFD）、含0.0005% K-877的高脂饮食或含0.05%非诺贝特的高脂饮食。喂养4周后，我们测量了小鼠空腹和口服脂肪负荷（OFL）后血浆中甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白（apo）B-48/B-100的水平。采用高效液相色谱法（HPLC）评估OFL后血浆脂蛋白谱，并比较各组小鼠空腹脂蛋白脂肪酶（LPL）活性。结果：K-877和非诺贝特均能抑制高脂饮食（HFD）喂养小鼠的体重增加，降低空腹和餐后TG水平，并增强LPL活性。HPLC分析显示，K-877和非诺贝特显著降低了餐后血浆中富含TG的脂蛋白（包括残余脂蛋白）的丰度。K-877和非诺贝特均能降低肠道中ApoB和Npc1l1的mRNA表达。然而，非诺贝特可增加肝脏中Srebp1c和Mttp的表达，而K-877则无此作用。K-877可降低肝脏中apoC-3的mRNA表达，而非诺贝特则无此作用。结论：K-877可能通过抑制餐后乳糜微粒的增加和乳糜微粒残余物的积累，比非诺贝特更有效地减轻餐后高血糖症（PHTG）。[3]糖尿病会加速高血糖易感性引起的心肌细胞损伤。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的激活可减轻非糖尿病动物的缺血再灌注（IR）损伤。因此，本研究假设培马贝特可能在体内和体外对心肌发挥保护作用。本研究采用1型糖尿病（T1DM）大鼠模型和暴露于高糖、缺氧和复氧处理的H9c2细胞。随后，对大鼠模型和细胞进行pemafibrate治疗。在T1DM大鼠模型中，与未治疗组相比，pemafibrate增强了糖尿病心肌缺血再灌注损伤（D-IRI）组中PPARα的表达。与未治疗组相比，pemafibrate治疗后D-IRI组的梗死面积减小。pemafibrate部分恢复了D-IRI组中线粒体结构和肌原纤维的破坏。此外，为了评估pemafibrate治疗糖尿病心肌缺血再灌注损伤的作用机制，本研究建立了体外模型。与对照组或高糖处理组相比，高糖联合缺氧/复氧（H/R）组的PPARα蛋白表达水平降低。与高糖联合H/R组相比，培马贝特治疗显著提高了ATP和超氧化物歧化酶的水平，并降低了线粒体活性氧和丙二醛的水平。此外，培马贝特抑制了细胞色素c和裂解型caspase-3的表达，表明其参与了线粒体凋亡的调控。培马贝特还降低了核因子-κB（NF-κB）的表达，而NF-κB的激活逆转了培马贝特对糖尿病心肌缺血再灌注损伤的体外保护作用。综上所述，这些结果表明，培马贝特可能通过抑制NF-κB信号通路激活PPARα，从而保护1型糖尿病大鼠心肌免受缺血再灌注损伤。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7903427/

C28H30N2O6

490.556

490.21

C, 68.56; H, 6.16; N, 5.71; O, 19.57

848259-27-8

950644-31-2 (sodium); 848258-31-1 (racemate); 848259-27-8 (free acid);

11526038

White to yellow solid powder

5.554

94.26

1

8

13

36

658

1

CC[C@H](C(=O)O)OC1=CC=CC(=C1)CN(CCCOC2=CC=C(C=C2)OC)C3=NC4=CC=CC=C4O3

ZHKNLJLMDFQVHJ-RUZDIDTESA-N

InChI=1S/C28H30N2O6/c1-3-25(27(31)32)35-23-9-6-8-20(18-23)19-30(28-29-24-10-4-5-11-26(24)36-28)16-7-17-34-22-14-12-21(33-2)13-15-22/h4-6,8-15,18,25H,3,7,16-17,19H2,1-2H3,(H,31,32)/t25-/m1/s1

(R)-2-(3-((benzo[d]oxazol-2-yl(3-(4-methoxyphenoxy)propyl)amino)methyl)phenoxy)butanoic acid

K877; (R)-K13675; K-877; (R)-K 13675; K 877; 848259-27-8; Pemafibrate [INN]; (R)-K-13675; K-13675, (R)-; (R)-2-(3-((benzo[d]oxazol-2-yl(3-(4-methoxyphenoxy)propyl)amino)methyl)phenoxy)butanoic acid; CHEMBL247951; CAS#848259-27-8; (R) K-13675; Pemafibrate sodium; (R)-K 13675; Parmodia

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。