| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EGFR
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| 体外研究 (In Vitro) |
E/Z-Afatinib是一种强效、不可逆的EGFR激酶Her2/ErbB 2抑制剂。
靶向EGFR、HER-2和HER-4的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阿法替尼(Afatinib)在体外逆转了ABCG2介导的化疗耐药，但对多药耐药蛋白ABCB1和ABCC1介导的化疗耐药无影响。[2]
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| 体内研究 (In Vivo) |
非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)激酶结构域的遗传改变与对小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗的敏感性有关。尽管第一代可逆的atp竞争抑制剂在含有EGFR突变的肺腺癌肿瘤中显示出令人鼓舞的临床反应，但随着时间的推移，几乎所有患者都对这些抑制剂产生了耐药性。这种对第一代EGFR抑制剂的耐药性通常与EGFR激酶结构域获得性T790M点突变或HER3下游信号通路上调有关。克服这些耐药机制，以及对由EGFR突变亚群驱动的可逆性EGFR抑制剂的原发性耐药，将是开发有效靶向治疗方案的必要条件。在这里，我们发现BIBW2992是一种苯胺-喹唑啉，旨在不可逆地结合EGFR和HER2，有效地抑制野生型和活化的EGFR和HER2突变体的激酶活性，包括厄洛替尼耐药亚型。与此活性一致，BIBW2992在基于等基因细胞的实验中抑制转化，抑制癌细胞系的存活，并在异种移植和转基因肺癌模型中诱导肿瘤消退，其活性优于厄洛替尼。这些发现鼓励在携带EGFR或HER2癌基因的肺癌患者中进一步检测BIBW2992。[3]
此外，阿法替尼联合拓扑替康在体内显著抑制ABCG2-过表达的细胞异种移植物肿瘤的生长。[2] |
| 酶活实验 |
EGFR 激酶：10 μL 抑制剂的 50% Me2SO 溶液、20 μL 底物溶液（200 mM HEPES pH 7.4、50 mM 醋酸镁、2.5 mg/mL 聚 (EY)、5 μg/mL 生物 pEY）和 20每个 100 µL 酶反应中均包含 µL 酶制剂。添加 50 µL 在 10 mM MgCl2 中制备的 100 µM ATP 溶液即可启动酶反应。室温下测定 30 分钟后，添加 50 µL 终止液（20 mM HEPES pH 7.4 中的 250 mM EDTA）以结束测定。将 100 µL 添加到涂有链霉亲和素的微量滴定板上，室温孵育 60 分钟后，用 200 µL 洗涤液（50 mM Tris，0.05% Tween20）清洗板。孔中装有 100 µL 等份的 PY20H Anti-Ptyr:HRP（一种 250 ng/mL HRPO 标记的抗 PY 抗体）。 60 分钟孵育期后，使用 200 µL 清洗溶液清洗板 3 次。随后，使用 100 µL TMB 过氧化物酶溶液 (A:B=1:1) 来显色样品。十分钟后，反应停止。将板放入 ELISA 读数器后，计算 OD450nm 处的消光。酶 HER2-IC：酶活性测定在有或没有系列抑制剂稀释的 50% Me2SO 中进行。每个 100 µL 反应中均包含与 EGFR 激酶测定所述类似的成分，并添加了 1000 µM Na3VO4。添加 50 µL 在 10 mM 醋酸镁中制备的 500 µM ATP 溶液即可启动酶促反应。将酶稀释至酶量与磷酸盐掺入 bio-pEY 所需时间呈线性关系的程度。使用 20 mM HEPES pH 7.4、130 mM NaCl、0.05% Triton X-100、1 mM DTT 和 10% 甘油的混合物来稀释酶制剂。室温下测定 30 分钟后，添加 50 µL 终止液以结束程序。 Src 激酶测定：每个 100 µL 反应中包含 10 µL 50% Me2SO 抑制剂、20 µL 酶制剂和 20 µL 用 1000 µM Na3VO4 增强的底物溶液。添加 50 µL 在 10 mM 乙酸镁中制备的 1000 µM ATP 溶液可启动酶促反应。 BIRK 激酶测定：将 50 µL 在 8 mM MnCl2 和 20 mM 乙酸镁中制备的 2 mM ATP 溶液添加到 250 mM Tris pH 7.4、10 mM DTT、2.5 mg/mL 聚 (EY) 和 5 mg/ mL bio-pEY 作为底物溶液来启动酶促反应。 HGFR 激酶和 VEGF2 检测：在室温下运行 20 分钟后，添加 10 µL 5% H3PO4 即可完成检测。然后使用 96 孔过滤器伴侣通用收集器收集沉淀物并捕获到 GF/B 过滤器上。将滤板彻底清洁，在 50°C 下干燥一小时，密封，并使用 TopCountTM 或 Microbeta b counterTM 使用闪烁计数来测量放射性>。
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| 细胞实验 |
食管鳞状细胞癌(ESCC)是全球第八大常见癌症。表皮生长因子受体(EGFR)在食管癌中经常过度表达，因此抗EGFR抑制剂已在ESCC中进行了评估。阿法替尼是这些ErbB家族受体的不可逆抑制剂。本研究表征了阿法替尼在5种ESCC细胞系(HKESC-1、HKESC-2、KYSE510、SLMT-1和EC-1)中的临床前活性。在IC50浓度较低的微摩尔浓度范围(HKESC-1 = 0.002 μM, HKESC-2 = 0.002 μM, KYSE510 = 1.090 μM, SLMT-1 = 1.161 μM, EC-1 = 0.109 μM)下，ESCC细胞株对阿法替尼敏感，最大生长抑制率达95%以上。阿法替尼能强烈诱导HKESC-2和EC-1的G0/G1细胞周期阻滞，且呈剂量和时间依赖性。在HKESC-2和EC-1中，ErbB家族下游效应因子pAKT、pS6和pMAPK的磷酸化被显著抑制。暴露于阿法替尼24小时后，两种细胞系均观察到凋亡，这是通过裂解PARP的存在来确定的。阿法替尼能有效抑制小鼠HKESC-2肿瘤生长，无明显毒性。在体外和体内模型中，阿法替尼单用对ESCC均表现出良好的生长抑制作用，但与5-氟尿嘧啶(5-FU)、顺铂等化疗药物联用时未见增效作用。综上所述，阿法替尼能有效抑制ESCC细胞增殖，阻滞细胞于G0/G1期，诱导细胞凋亡。这些发现为进一步研究阿法替尼作为治疗ESCC的药物提供了依据。[4]
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| 动物实验 |
将 H460/MX20 细胞 (3 × 10⁶) 皮下注射到无胸腺裸鼠 (BALB/c-nu/nu，雌雄均有，5 至 6 周龄) 的右侧腹部。当异种移植瘤直径达到 5 mm 时，将小鼠随机分为四组（每组 12 只），然后分别接受以下治疗：(a) 生理盐水（每 3 天一次，共 6 次，腹腔注射）；(b) 拓扑替康（每 3 天一次，共 6 次，腹腔注射，3 mg/kg）；(c) 阿法替尼 (BIBW2992)（每 3 天一次，共 6 次，口服，20 mg/kg）。 (d) 拓扑替康（每3天一次，共6次，腹腔注射，3 mg/kg）联合阿法替尼（每3天一次，共6次，口服，20 mg/kg）（阿法替尼在拓扑替康给药前1小时给予）。每3天用游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积（V）采用公式（长×宽²/2）计算。小鼠于第30天处死，切除异种移植瘤并称重。[2]
4只连续6周以上喂食强力霉素的双转基因小鼠接受MRI检查（图4）以记录肺部肿瘤负荷。阿法替尼（BIBW2992）以0.5%甲基纤维素-0.4%聚山梨醇酯-80（吐温80）为载体，每日一次灌胃给予20 mg/kg。雷帕霉素溶于100%乙醇，用5% PEG400和5% Tween 80新鲜稀释后，以2 mg/kg/天的剂量腹腔注射给药。每1或2周对小鼠进行MRI检查，以确定肿瘤体积的缩小情况，并在药物治疗后处死小鼠，用于进一步的组织学和生化研究。免疫组织化学染色方面，每组选取3只荷瘤小鼠，分别接受阿法替尼（BIBW2992）（20 mg/kg）单药治疗或阿法替尼（BIBW2992）（20 mg/kg）联合雷帕霉素（2 mg/kg）治疗，每次治疗间隔24小时，共治疗3次，并在最后一次给药后1小时处死小鼠。所有小鼠在整个实验过程中均饲喂多西环素饮食。同窝小鼠作为对照。[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服给药后，达峰时间 (Tmax) 为 2 至 5 小时。在 20 至 50 mg 的剂量范围内，最大浓度 (Cmax) 和浓度-时间曲线下面积 (AUC0-∞) 的增加幅度略高于剂量比例。与口服溶液相比，20 mg 片剂的几何平均相对生物利用度为 92%。此外，与空腹服用相比，与高脂餐同服时，阿法替尼的全身暴露量分别降低 50% (Cmax) 和 39% (AUC0-∞)。基于来自各种肿瘤类型临床试验的群体药代动力学数据，在服用阿法替尼前 3 小时内或服用后 1 小时内进食，观察到 AUCss 平均降低 26%。 在人体内，阿法替尼主要通过粪便排泄。口服15 mg阿法替尼溶液后，85.4%的剂量从粪便中回收，4.3%从尿液中回收。回收剂量中88%为原药阿法替尼。 在健康男性志愿者中记录的阿法替尼分布容积为4500 L。如此高的血浆分布容积提示其组织分布可能较高。 在健康男性志愿者中记录的阿法替尼表观全身清除率几何平均值高达1530 mL/min。 代谢/代谢物 酶促代谢反应在体内对阿法替尼的作用微乎其微。蛋白质共价加合物是阿法替尼的主要循环代谢物。 生物半衰期 阿法替尼的有效半衰期约为37小时。因此，多次服用阿法替尼后，8天内即可达到阿法替尼的稳态血浆浓度，导致药物累积量增加2.77倍（AUC0-∞）和2.11倍（Cmax）。在接受阿法替尼治疗超过6个月的患者中，估计其终末半衰期为344小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在阿法替尼治疗期间，血清转氨酶水平升高较为常见，发生率在20%至50%之间，但仅有1%至2%的患者转氨酶水平超过正常值上限5倍以上。据报道，0.2%的患者发生肝衰竭，并导致数例死亡。肝毒性似乎是EGFR2蛋白激酶抑制剂的类效应，尽管吉非替尼引起的肝损伤似乎比阿法替尼和厄洛替尼更常见且更严重。关于阿法替尼相关肝损伤的具体细节，例如潜伏期、血清酶谱、临床特征和病程，尚未发表。其他EGFR抑制剂，如厄洛替尼和吉非替尼，通常在开始治疗后数天或数周内引起肝损伤，表现为肝细胞酶升高，病程中度至重度。免疫过敏和自身免疫特征并不常见。既往存在肝硬化或因肝肿瘤负荷导致肝功能损害的患者，发生临床显著肝损伤和肝功能衰竭的风险增加。 可能性评分：D（可能导致临床明显的肝损伤）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无阿法替尼在哺乳期临床应用的信息。由于阿法替尼与血浆蛋白的结合率约为95%，因此其在乳汁中的含量可能较低。然而，其半衰期约为37小时，可能会在婴儿体内蓄积。制造商建议在阿法替尼治疗期间以及末次给药后 2 周内停止母乳喂养。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白质结合 阿法替尼与人血浆蛋白的体外结合率约为 95%。阿法替尼与蛋白质的结合方式包括非共价结合（传统蛋白质结合）和共价结合。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
受体突变、扩增和/或受体配体过表达引发的异常ErbB信号传导会导致恶性表型。EGFR突变定义了一种独特的肺癌分子亚型。在ErbB通路失调的非临床疾病模型中，阿法替尼作为单药可有效阻断ErbB受体信号传导，从而抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退。在非临床和临床环境中，携带常见EGFR激活突变（Del 19、L858R）以及一些较少见的EGFR突变（位于外显子18 (G719X) 和外显子21 (L861Q)）的非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤对阿法替尼治疗尤为敏感。在携带20号外显子插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤中，观察到的非临床和/或临床活性有限。获得继发性T790M突变是阿法替尼获得性耐药的主要机制，且T790M突变等位基因的基因剂量与体外耐药程度相关。在阿法替尼治疗进展的患者中，约50%的肿瘤存在T790M突变，对于此类患者，可考虑使用靶向T790M的EGFR-TKI作为二线治疗方案。临床前研究提示了其他潜在的阿法替尼耐药机制，临床上也观察到了MET基因扩增。同时，一项开放标签、单臂研究评估了多次服用阿法替尼（每日一次，每次50 mg）对复发或难治性实体瘤患者心脏电生理和QTc间期的影响。最终，该研究未检测到平均 QTc 间期发生较大变化（即 >20 毫秒）。 |
| 分子式 |
C24H25CLFN5O3
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|---|---|
| 分子量 |
485.94
|
| 精确质量 |
485.162
|
| CAS号 |
439081-18-2
|
| 相关CAS号 |
Afatinib oxalate;1398312-64-5
|
| PubChem CID |
10184653
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
676.9±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
100 - 102 °C
|
| 闪点 |
363.2±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.668
|
| LogP |
3.59
|
| tPSA |
88.61
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
34
|
| 分子复杂度/Complexity |
702
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CN(C)C/C=C/C(=O)NC1=C(C=C2C(=C1)C(=NC=N2)NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)O[C@H]4CCOC4
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| InChi Key |
ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H25ClFN5O3/c1-31(2)8-3-4-23(32)30-21-11-17-20(12-22(21)34-16-7-9-33-13-16)27-14-28-24(17)29-15-5-6-19(26)18(25)10-15/h3-6,10-12,14,16H,7-9,13H2,1-2H3,(H,30,32)(H,27,28,29)/b4-3+/t16-/m0/s1
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| 化学名 |
(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0579 mL | 10.2893 mL | 20.5787 mL | |
| 5 mM | 0.4116 mL | 2.0579 mL | 4.1157 mL | |
| 10 mM | 0.2058 mL | 1.0289 mL | 2.0579 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
RMC-5127
Degarelix acetate hydrate
DDO-2728
Vatalanib hydrochloride (Vatalanib hydrochloride; PTK787 hydrochloride; ZK-222584 hydrochloride; CGP-797870 hydrochloride)
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