MTX-23 (PROTAC AR-V7 degrader-2)

别名: MTX23 (PROTAC AR-V7 degrader-2)
目录号: V41154 纯度: ≥98%
MTX-23 是一款基于 AR 的 PROTAC。
MTX-23 (PROTAC AR-V7 degrader-2) CAS号: 2488296-74-6
产品类别: Apoptosis
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
5mg
10mg
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  • 覆盖全球主要大学、医院、科研院所、生物/制药公司等
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产品描述
MTX-23 是一种基于雄激素受体 (AR) 的 PROTAC 类药物。MTX-23 通过降解 AR-V7 和 AR-FL 来抑制前列腺癌细胞的生长/增殖。MTX-23 可诱导细胞凋亡。
MTX-23 是一种靶向雄激素受体 (AR) 的 PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体),可降解全长雄激素受体 (AR-FL) 和组成型活性剪接变体 AR-V7。AR-V7 是去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 对二线抗雄激素疗法产生耐药性的关键驱动因素。MTX-23 通过降解这两种受体形式,代表了一种克服治疗耐药性的新方法。
生物活性&实验参考方法
靶点
Androgen receptor (AR-FL) and AR splice variant AR-V7.
体外研究 (In Vitro)
MTX-23(化合物 16;0-20 μM;4 天;22Rvl 细胞)以剂量依赖的方式抑制细胞增殖[1]。MTX-23(10 μM;4 天;22Rvl 细胞)可降低 AR-V7 蛋白水平[1]。MTX-23(1 μM;0-48 小时;22Rvl 细胞)可提高膜联蛋白 V 的染色水平并诱导细胞凋亡[1]。
免疫印迹分析表明,MTX-23 可降解 AR-V7(DC50 为 0.37 uM)和 AR-FL(DC50 为 2 uM)。在 0-20 uM 的浓度下,MTX-23 可剂量依赖性地抑制 22Rvl 细胞(雄激素反应性前列腺癌细胞)的生长,作用持续 4 天。MTX-23 可诱导雄激素反应性前列腺癌细胞凋亡,并有效抑制前列腺癌细胞增殖。
体内研究 (In Vivo)
在携带 22Rvl-EnzR 肿瘤异种移植的 nu/nu 小鼠中,MTX-23(化合物 16;2.5 mg/mL;瘤内注射)可抑制肿瘤生长 [1]。
未找到具体的体内数据;请参阅一般的 AR PROTAC 特性:在去势抵抗性前列腺癌异种移植小鼠模型(例如,22Rv1 或 VCaP 肿瘤)中,当以 10-50 mg/kg 的剂量腹腔注射 (IP) 时,靶向 AR 的 PROTAC 通常表现出显著的肿瘤生长消退,肿瘤组织中 AR-FL 和 AR-V7 均呈剂量依赖性降解,并且 AR 靶基因(PSA、TMPRSS2)的表达降低。
酶活实验
检测方法:体外雄激素受体(AR)降解检测。实验方案:将表达AR-V7和AR-FL的前列腺癌细胞(例如22Rv1细胞)用浓度为0.1-20 uM的MTX-23处理24-48小时。使用可识别全长AR和V7剪接变体的AR抗体(根据需要使用C端和N端抗体)进行Western blot分析细胞裂解液。DC50值定义为与DMSO对照组相比,导致靶蛋白水平降低50%的MTX-23浓度。
细胞实验
细胞活力检测[1]
细胞类型: 22Rvl 细胞
测试浓度: 0-20 μM
孵育时间: 4 天
实验结果: 细胞数量减少不到 50%。

细胞凋亡分析[1]
细胞类型: 22Rvl 细胞
测试浓度: 1 μM
孵育时间: 0-48 小时
实验结果: 诱导 22Rvl 细胞凋亡。

蛋白质印迹分析[1]
细胞类型: 22Rvl 细胞
测试浓度: 10 μM
孵育时间: 4 天
实验结果: AR-V7 蛋白水平降低。
细胞:雄激素反应性前列腺癌细胞系(22Rv1 细胞表达 AR-FL 和 AR-V7;VCaP 细胞)。实验方案:将细胞接种于 96 孔板中,并用 MTX-23(0-20 uM)处理 4 天。采用 MTT、CellTiter-Glo 或磺基罗丹明 B (SRB) 法检测细胞增殖。为评估细胞凋亡,将细胞用 10 uM MTX-23 处理 48 小时,然后用 Annexin V-FITC 和碘化丙啶染色,最后进行流式细胞术分析。采用基于发光法的检测方法测定活性 caspase-3/7 水平。
动物实验
动物/疾病模型: nu/nu(裸鼠)携带 22Rvl-EnzR 肿瘤异种移植[1]
剂量: 2.5 mg/mL
给药途径: 瘤内注射
实验结果: 抑制了携带 22Rvl-EnzR 肿瘤异种移植的 nu/nu(裸鼠)的肿瘤生长。
未找到具体的体内实验方案;请参考通用的AR PROTAC实验方案:对于异种移植研究,将荷瘤小鼠(22Rv1)腹腔注射MTX-23,剂量为10-50 mg/kg,每日一次或隔日一次,持续3-4周。每周测量两次肿瘤体积。在研究终点收集肿瘤组织,用于AR-FL和AR-V7水平的Western blot分析以及免疫组织化学染色(Ki67用于检测增殖,cleaved caspase-3用于检测凋亡)。
药代性质 (ADME/PK)
未找到MTX-23的具体药代动力学数据;请参考PROTAC的一般特性:PROTAC分子通常具有较高的分子量(通常>800 Da),由于清除迅速,导致口服生物利用度低且血浆半衰期短(1-4小时)。在临床前研究中,它们通常通过腹腔注射给药。由于具有高亲脂性,PROTAC通常表现出广泛的组织分布。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
未找到具体数据;请参考PROTAC的一般特性:在临床前模型中,有效剂量下的PROTAC通常耐受性良好,不会引起明显的体重下降。然而,所有PROTAC都存在脱靶降解其他蛋白质的潜在风险。分子量>800可能给制剂开发带来挑战,并增加非特异性毒性的风险。MTX-23目前处于临床前开发阶段。
参考文献

[1]. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor. WO2021236695.

其他信息
MTX-23 是一种新型 PROTAC,它通过靶向 DNA 结合域的机制,独特地降解 AR-V7 和 AR-FL。与仅阻断配体结合的传统 AR 拮抗剂不同,MTX-23 可完全消除受体蛋白,从而克服涉及 AR-V7 表达的耐药机制。该药物尚未获得 FDA 批准用于临床,目前仅用于前列腺癌生物学和药物研发领域的研究。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C43H53F2N7O7S2
分子量
882.050434827805
精确质量
881.341
CAS号
2488296-74-6
PubChem CID
154612215
外观&性状
Off-white to light yellow solid powder
LogP
5.3
tPSA
232
氢键供体(HBD)数目
4
氢键受体(HBA)数目
14
可旋转键数目(RBC)
17
重原子数目
61
分子复杂度/Complexity
1470
定义原子立体中心数目
4
SMILES
S1C=NC(C)=C1C1C=CC(=CC=1)[C@H](C)NC([C@@H]1C[C@H](CN1C([C@H](C(C)(C)C)NC(CCCCNC(COC1=C(C(=CC=C1C1=CSC(=N1)N1CCOCC1)F)F)=O)=O)=O)O)=O
InChi Key
JOZGICGAZBMCJF-JMSDHYLISA-N
InChi Code
InChI=1S/C43H53F2N7O7S2/c1-25(27-9-11-28(12-10-27)38-26(2)47-24-61-38)48-40(56)33-20-29(53)21-52(33)41(57)39(43(3,4)5)50-34(54)8-6-7-15-46-35(55)22-59-37-30(13-14-31(44)36(37)45)32-23-60-42(49-32)51-16-18-58-19-17-51/h9-14,23-25,29,33,39,53H,6-8,15-22H2,1-5H3,(H,46,55)(H,48,56)(H,50,54)/t25-,29+,33-,39+/m0/s1
化学名
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[5-[[2-[2,3-difluoro-6-(2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)phenoxy]acetyl]amino]pentanoylamino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : 100 mg/mL (113.37 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.1337 mL 5.6686 mL 11.3372 mL
5 mM 0.2267 mL 1.1337 mL 2.2674 mL
10 mM 0.1134 mL 0.5669 mL 1.1337 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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