DHFR/dihydrofolate reductase; DNA synthesis; antimetabolite; antifolate

体外活性：甲氨蝶呤 (0.1-10 mM) 诱导人外周血体外活化 T 细胞凋亡。甲氨蝶呤在混合淋巴细胞反应中实现活化 T 细胞的克隆删除。甲氨蝶呤可以通过 CD95 独立途径选择性地删除活化的外周血 T 细胞。甲氨蝶呤通过还原叶酸载体被细胞吸收，然后在细胞内转化为聚谷氨酸盐。甲氨蝶呤会导致离体刺激的中性粒细胞产生的白三烯 B4 减少。甲氨蝶呤聚谷氨酸盐比其他参与嘌呤生物合成的酶更有效地抑制氨基咪唑羧酰胺腺苷核糖核苷酸 (AICAR) 转化酶。甲氨蝶呤还已知通过在体外抑制 TNF 诱导的核因子 -κB 激活来抑制 TNF 活性，部分与减少该因子抑制剂 IκBα 的降解和失活有关，并且可能与腺苷的释放有关。甲氨蝶呤抑制来自健康人类供体和 RA 患者的 T 细胞受体引发的 T 淋巴细胞产生 TNF 和 IFN-γ。甲氨蝶呤治疗与 TNF-α 阳性 CD4+ T 细胞显着减少有关，而表达抗炎细胞因子 IL-10 的 T 细胞数量增加。细胞测定：使用 96 孔微量滴定板在生长抑制实验中研究每种细胞系。由于 antifols 具有时间表依赖性，初步实验旨在确定最长的暴露持续时间，从而允许细胞连续对数期生长而不改变培养基，同时保持 SRB 光密度和细胞数量之间的线性关系。细胞铺板后 24 小时，将细胞系暴露于 antifol 中 120 小时（每个实验重复 3 次）。为了确保可以观察到完整的 S 形生存浓度曲线，研究了以下药物浓度：甲氨蝶呤 (0.002-5 μM)、AMT (0.0001-1 μM)、PXD (0.0003-10 μM)、TLX (0.0002-0.5)微米）。实验至少重复两次。

用甲氨蝶呤（氨甲喋呤）一水合物治疗胸腺和脾脏指数降低的小鼠。剂量≥5 mg/kg 的甲氨蝶呤一水合物可显着减少白细胞、胸腺和脾淋巴细胞。尽管如此，模型组与治疗加对照组之间存在统计学显着差异（p<0.01）。葡萄籽原花青素和西伯利亚人参刺五加苷的组合显着降低了甲氨蝶呤一水合物暴露对小鼠胸腺和脾脏指数的影响[2]。对于弗氏完全佐剂诱发的关节炎，甲氨蝶呤 (MTX) 一水合物（2 mg/kg；腹膜内注射；每周一次，持续 5 周）是有益的。姜黄素（30 毫克/千克和 100 毫克/千克，每周 3 次，持续五周；腹腔注射）和甲氨蝶呤一水合物（1 毫克/千克；腹腔注射；每周一次，持续五周）显示出显着的抗关节炎益处和预防血液毒性的作用[4 ]。

甲氨蝶呤进入组织，被叶酸聚谷氨酸转化为甲氨蝶呤聚谷氨酸盐。甲氨蝶呤的作用机制是由于它抑制了负责核苷酸合成的酶，包括二氢叶酸还原酶、胸苷酸合酶、氨基咪唑卡巴酰胺核糖核苷酸转化酶（AICART）和氨基磷酸核糖基转移酶。核苷酸合成的抑制会阻止细胞分裂。在类风湿性关节炎中，甲氨蝶呤聚谷氨酸盐比甲氨蝶呤更能抑制AICART。这种抑制导致AICART核糖核苷酸的积累，从而抑制腺苷脱氨酶，导致三磷酸腺苷和腺苷在细胞外空间的积累，刺激腺苷受体，从而产生抗炎作用。

在大鼠足底单次注射弗氏完全佐剂（0.1 ml）后诱导关节炎。大鼠被分为六组，每组六只。第一组和第二组分别为对照组，分别注射生理盐水和弗氏完全佐剂（0.1 ml）。第三组关节炎大鼠隔日腹腔注射姜黄素（100 mg/kg）。第四组每周腹腔注射一次甲氨蝶呤（MTX）（2 mg/kg）。第五组和第六组每周腹腔注射一次MTX（1 mg/kg），30分钟后分别从第10天至第45天每周三次腹腔注射姜黄素（30 mg/kg和100 mg/kg）。分别于第9、16、23、30、37和45天测量体重和爪体积。在第 46 天测定了全血细胞计数、血红蛋白浓度、血细胞比容、平均红细胞体积和平均红细胞血红蛋白浓度。[4]

---

生物活性植物化学物质组合在甲氨蝶呤暴露前一周给药。治疗组 I：小鼠连续 15 天灌胃给予绿茶多酚和西伯利亚人参刺五加苷（0.2 mL/10 g），并在第 8 天以类似方式给予甲氨蝶呤（2 mg/kg，腹腔注射，每日一次）。治疗组 II：小鼠连续 15 天灌胃给予葡萄籽原花青素和西伯利亚人参刺五加苷，并在第 8 天以类似方式给予甲氨蝶呤。模型组：动物接受蒸馏水而非生物活性植物化学物质组合，持续15天，并在第8天对该组动物实施相同的甲氨蝶呤方案。对照组：小鼠接受蒸馏水，持续15天，并在第8天以类似方式给予生理盐水而非甲氨蝶呤。末次给药12小时后，通过颈椎脱臼处死动物。

小鼠

吸收、分布和排泄
甲氨蝶呤的生物利用度为64-90%，但口服剂量超过25mg时，由于甲氨蝶呤载体介导转运的饱和，生物利用度会降低。甲氨蝶呤的达峰时间（Tmax）为1-2小时。口服10-15µg剂量后，血清浓度可达0.01-0.1µM。
甲氨蝶呤80%以上以原药形式排泄，约3%以7-羟基化代谢物形式排泄。甲氨蝶呤主要经尿液排泄，静脉注射剂量的8.7-26%会出现在胆汁中。
甲氨蝶呤稳态分布容积约为1L/kg。
甲氨蝶呤的清除率在不同患者间差异很大，并随剂量增加而降低。目前，预测甲氨蝶呤的清除率较为困难，即使采取所有预防措施，仍可能出现极高的血清甲氨蝶呤浓度。
在成人中，甲氨蝶呤的口服吸收似乎与剂量相关。血清峰值浓度在1至2小时内达到。当剂量为30 mg/m²或更低时，甲氨蝶呤通常吸收良好，平均生物利用度约为60%。剂量超过 80 mg/m² 时，吸收显著降低，这可能是由于饱和效应所致。
静脉给药后，初始分布容积约为 0.18 L/kg（占体重的 18%），稳态分布容积约为 0.4 至 0.8 L/kg（占体重的 40% 至 80%）。
蛋白结合：中等（约 50%），主要与白蛋白结合。
当血清甲氨蝶呤浓度超过 0.1 μmol/mL 时，被动扩散成为药物细胞内转运的主要途径。该药物广泛分布于全身组织，在肾脏、胆囊、脾脏、肝脏和皮肤中的浓度最高。
有关甲氨蝶呤（共10项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

代谢/代谢物
甲氨蝶呤在肝脏和组织中经叶酸多聚谷氨酸合成酶代谢为甲氨蝶呤多聚谷氨酸。γ-谷氨酰水解酶水解甲氨蝶呤多聚谷氨酸的谷氨酰链，将其转化回甲氨蝶呤。少量甲氨蝶呤也会转化为7-羟基甲氨蝶呤。
甲氨蝶呤吸收后，经肝脏和细胞内代谢生成甲氨蝶呤多聚谷氨酸，这些代谢物可通过水解重新转化为甲氨蝶呤。甲氨蝶呤多聚谷氨酸可抑制二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶。少量此类多聚谷氨酸代谢物可能在组织中长期滞留；这些活性代谢物的滞留和持续作用因细胞、组织和肿瘤的不同而异。此外，少量甲氨蝶呤多聚谷氨酸可转化为7-羟基甲氨蝶呤；由于7-羟基甲氨蝶呤的水溶性比母体化合物低三到五倍，因此在大剂量服用甲氨蝶呤后，该代谢物的积累可能相当显著。口服甲氨蝶呤后，该药物也会部分被肠道菌群代谢。
甲氨蝶呤吸收后，经肝脏和细胞内代谢生成甲氨蝶呤多聚谷氨酸，这些代谢物可通过水解转化回甲氨蝶呤。甲氨蝶呤多聚谷氨酸可抑制二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶。少量此类多聚谷氨酸代谢物可能在组织中长期滞留；这些活性代谢物的滞留和持续作用因细胞、组织和肿瘤的不同而异。此外，少量甲氨蝶呤多聚谷氨酸可转化为7-羟基甲氨蝶呤；由于7-羟基甲氨蝶呤的水溶性比母体化合物低三到五倍，因此在服用高剂量甲氨蝶呤后，该代谢物的蓄积可能相当显著。口服甲氨蝶呤后，该药物也会部分经肠道菌群代谢。肾脏排泄是主要的清除途径，其排泄量取决于剂量和给药途径（A620）。
清除途径：肾脏排泄是主要的清除途径，其排泄量取决于剂量和给药途径。静脉给药后，80%至90%的给药剂量在24小时内以原形经尿液排出。胆汁排泄量有限，不超过给药剂量的10%。
半衰期：低剂量（低于30 mg/m²）：3至10小时；高剂量：8至15小时。

---

生物半衰期
成人低剂量甲氨蝶呤的半衰期为3至10小时。高剂量甲氨蝶呤的半衰期为8至15小时。服用甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞贫血的儿科患者的终末半衰期为 0.7 至 5.8 小时。服用甲氨蝶呤治疗幼年特发性关节炎的儿科患者的终末半衰期为 0.9 至 2.3 小时。
终末半衰期：低剂量：3 至 10 小时。高剂量：8 至 15 小时。注意：个体间清除率差异很大。少量甲氨蝶呤及其代谢物与蛋白质结合，可能在组织（肾脏、肝脏）中停留数周至数月；体液负荷（如腹水或胸腔积液）和肾功能损害也会延缓清除。

肝毒性
众所周知，甲氨蝶呤会导致血清转氨酶升高，长期治疗与脂肪肝、肝纤维化甚至肝硬化的发生有关。关于甲氨蝶呤的文献很多，但不同剂量、给药方案和疗程下肝功能检查和活检异常的发生率差异很大。
大剂量静脉注射甲氨蝶呤后，血清ALT水平可在12至48小时内升高至正常值上限（ULN）的10至20倍，但随后水平会迅速下降至正常，仅极少数情况下会出现黄疸或肝损伤症状。长期低至中等剂量甲氨蝶呤治疗中，15%至50%的患者会出现血清ALT或AST值升高，但通常程度较轻且可自行消退。约 5% 的患者 ALT 水平升高超过正常值的两倍，这些异常情况在停药或调整剂量后可迅速恢复正常，但即使继续以相同剂量服用，也可能恢复正常。据报道，治疗期间 ALT 升高的发生率差异很大，这可能是由于检测频率（每月一次与每 3、6 或 12 个月一次）以及采血时间（每周一次给药前或给药后不久）的不同所致。此外，研究表明，同时服用叶酸可降低血清酶升高的发生率，目前已广泛应用。长期服用甲氨蝶呤与脂肪肝和肝纤维化的发生有关，少数情况下还会导致门静脉高压和症状性肝硬化。通常在出现肝硬化之前没有症状，肝功能检查结果通常正常或仅有轻微且短暂的升高。对接受甲氨蝶呤治疗的患者进行常规监测，每1至2年进行一次肝活检，或累计使用1至10克甲氨蝶呤，结果显示约30%的患者出现轻度至中度组织学异常（脂肪沉积、细胞紊乱、轻度炎症、核异型性），2%至20%的患者出现不同程度的肝纤维化。虽然已有长期甲氨蝶呤治疗期间发生肝硬化的病例报道，但在前瞻性研究中，即使进行常规组织学监测，肝硬化的发生率仍然很低。长期甲氨蝶呤治疗后出现肝纤维化的患者通常存在其他脂肪肝危险因素，包括过量饮酒、肥胖、糖尿病以及同时服用其他潜在肝毒性药物。高剂量和每日服用甲氨蝶呤尤其容易导致肝纤维化，治疗5至10年后肝硬化的发生率超过20%。采用更现代的剂量方案（每周一次，每次 5 至 15 毫克，并补充叶酸），即使长期使用，肝纤维化和临床上明显的肝病也较为罕见。甲氨蝶呤引起的肝纤维化和肝硬化通常在治疗 2 至 10 年后出现，可表现为腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝脾肿大。部分患者出现门静脉高压的体征和症状，但仅有中度肝纤维化，提示甲氨蝶呤也可能导致结节性再生。发生门静脉高压和肝硬化的患者通常血清转氨酶或碱性磷酸酶水平轻微升高或无升高，因此血清酶监测对预测肝纤维化的发生似乎效果不佳。对于长期服用甲氨蝶呤的患者，非侵入性肝纤维化标志物，例如连续血小板计数、血清III型前胶原氨基末端肽（PIIIP）、血清胆汁酸、肝脏超声、高级影像学技术和瞬时弹性成像，可能更有效地筛查肝纤维化，但这些方法的可靠性和准确性尚未得到前瞻性研究证实。甲氨蝶呤引起的肝硬化患者通常无症状，即使在重新开始低剂量治疗的患者中，病情也往往不会进展。有报道称，疑似甲氨蝶呤诱发肝硬化的患者中罕见发生肝细胞癌。
低剂量、长期甲氨蝶呤治疗也与类风湿性关节炎或银屑病患者中罕见的乙型肝炎病毒再激活有关，这些患者在开始使用甲氨蝶呤之前是乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者，乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，且乙型肝炎病毒DNA（HBV DNA）水平极低或检测不到。甲氨蝶呤引起的乙型肝炎再激活的发生率尚不清楚，但可能较低。再激活通常发生在甲氨蝶呤治疗数年后，且大多数已发表的病例同时接受了糖皮质激素治疗。临床表现为隐匿性起病的疲乏、恶心和黄疸，伴有血清ALT和HBV DNA水平显著升高。在某些情况下，急性损伤严重且呈进行性发展，最终导致肝功能衰竭。在许多病例报告中，停用甲氨蝶呤后出现乙肝病毒再激活，这可能是由于治疗期间乙肝病毒DNA水平升高的患者免疫反应性恢复所致。也有报道称，在接受甲氨蝶呤和泼尼松治疗但乙肝表面抗原（HBsAg）阴性（血清逆转）的乙肝抗体阳性患者中也出现了乙肝病毒再激活。文献中报道的乙肝病毒再激活病例大多导致死亡或紧急肝移植，这可能反映了重症病例的发表偏倚。这些病例促使人们建议在开始长期甲氨蝶呤治疗前常规进行HBsAg筛查，并在使用甲氨蝶呤时进行抗病毒药物预防或密切监测乙肝病毒DNA水平的升高。然而，单独使用甲氨蝶呤（不与泼尼松联用）是否会导致乙型肝炎病毒再激活尚不明确。
可能性评分：A（已知的导致慢性、临床显著肝损伤、门静脉高压和肝硬化的原因）。

---

妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
大多数资料认为，母亲接受大剂量甲氨蝶呤抗肿瘤药物治疗期间，哺乳是禁忌的。有研究建议，化疗剂量的甲氨蝶呤治疗后至少停药1周。[1] 化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。[2]妊娠期接受化疗的女性哺乳困难的可能性更大。[3] 母亲服用高达 92 mg（1.12 mg/kg）的甲氨蝶呤后，乳汁中的药物浓度较低，因此一些作者认为，低剂量单次或每周一次的甲氨蝶呤（例如用于治疗异位妊娠或类风湿性关节炎的剂量）对母乳喂养的婴儿风险较低。[4-8] 然而，一些专家意见警告不要这样做。[9-15] 每周一次低剂量甲氨蝶呤给药后 24 小时停止哺乳，可使婴儿的药物剂量降低 40%。[16-18] 如果在长期低剂量使用甲氨蝶呤期间进行母乳喂养，可以考虑监测婴儿的血常规、血细胞分类计数和肝酶水平。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 产后第 151 天，开始每周一次皮下注射 25 mg 甲氨蝶呤的哺乳期妇女开始哺乳母亲。据估计，婴儿在给药后24小时内的摄入量为3.4 mcg/kg。母亲继续母乳喂养（喂养程度未说明）9个月，同时每周皮下注射25 mg甲氨蝶呤。婴儿未出现不良反应。[8]
三名产后妇女被错误地配发了每日2.5 mg甲氨蝶呤，而不是麦角新碱。她们分别在母乳喂养期间（喂养程度未说明）每日服用甲氨蝶呤5天、13天和15天。尽管所有女性均出现毒性反应并需要住院治疗，但她们的婴儿均未出现临床可观察到的并发症。[19]
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◈ 什么是甲氨蝶呤？
甲氨蝶呤是一种可以抑制细胞生长并干扰免疫系统（人体用来抵抗感染的系统）的药物。甲氨蝶呤用于治疗多种疾病，包括癌症和自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎（https://mothertobaby.org/fact-sheets/rheumatoid-arthritis/）、狼疮（https://mothertobaby.org/fact-sheets/lupus-pregnancy/）和银屑病（https://mothertobaby.org/fact-sheets/psoriasis-and-pregnancy/）。甲氨蝶呤曾用于引产，目前用于治疗宫外孕（胚胎在子宫外发育）。甲氨蝶呤的一些商品名包括：Otrexup®、Trexall®、Rheumatrex® 和 Rasuvo®。甲氨蝶呤的产品说明书建议孕妇除非用于癌症治疗，否则不应使用此药。但是，使用甲氨蝶呤治疗您的疾病的益处可能大于潜在风险。您的医疗保健提供者可以与您讨论使用甲氨蝶呤以及最适合您的治疗方案。甲氨蝶呤会降低人体对叶酸的利用能力。在怀孕期间，叶酸对胎儿发育至关重要。如果您最近停止服用甲氨蝶呤并计划怀孕，请咨询您的医疗保健提供者，了解服用叶酸补充剂的必要性以及您应该服用的剂量。
◈ 我正在服用甲氨蝶呤。服用甲氨蝶呤会影响我怀孕吗？
一项针对接受甲氨蝶呤治疗宫外孕的不孕症患者的研究表明，可用于受精的卵子数量有所减少。但这种现象是暂时的。其他研究并未显示使用甲氨蝶呤会增加生育问题的风险。
◈ 我正在服用甲氨蝶呤，但我想在怀孕前停药。这种药物会在我体内停留多久？
每个人清除药物的速度都不一样。对于健康成年人来说，平均需要一周左右的时间，大部分甲氨蝶呤才能从体内清除。某些药物可能会影响甲氨蝶呤从体内清除的时间。此外，肾功能减退或患有体液过多疾病的人，体内清除甲氨蝶呤的速度可能会更慢。
◈ 停用甲氨蝶呤后需要等待多久才能怀孕？
一些医疗保健提供者建议停用甲氨蝶呤后等待 1 至 3 个月，以确保药物已从体内清除。药品说明书建议停药后等待 3 至 6 个月。然而，目前尚无女性在受孕前停用甲氨蝶呤导致婴儿出生缺陷的报告。
◈ 服用甲氨蝶呤会增加流产的风险吗？
流产很常见，任何妊娠都可能发生，原因多种多样。一些小型研究报告称，服用甲氨蝶呤会增加流产的风险。由于甲氨蝶呤可用于终止妊娠或治疗宫外孕，因此在妊娠早期使用甲氨蝶呤很可能会增加流产的风险。
◈服用甲氨蝶呤会增加胎儿出生缺陷的风险吗？
每次妊娠开始时都有3-5%的胎儿出生缺陷风险，这被称为基础风险。在妊娠早期服用甲氨蝶呤可能会增加特定类型出生缺陷的风险，包括婴儿头部、面部、四肢和骨骼畸形。对于其他出生缺陷，例如心脏缺陷和唇腭裂，现有证据尚不足以证明甲氨蝶呤是其致病原因。有限的证据表明，如果孕妇在受孕后6至8周（末次月经第一天后8至10周）每周接触10毫克或以上的甲氨蝶呤，则可能发生与甲氨蝶呤相关的出生缺陷。一项已发表的研究综述报告称，在101名患有类风湿性关节炎的孕妇中，孕早期每周接触5至25毫克甲氨蝶呤，并未发现流产或出生缺陷发生率增加。虽然这令人安心，但这并不意味着在妊娠早期使用低剂量甲氨蝶呤不会增加流产或出生缺陷的风险。
◈ 妊娠期服用甲氨蝶呤会增加其他妊娠相关问题的风险吗？
根据已审查的研究，胎儿发育不良可能与妊娠期使用甲氨蝶呤有关。
◈ 妊娠期服用甲氨蝶呤会影响孩子未来的行为或学习吗？
根据已审查的研究，妊娠期接触过甲氨蝶呤的儿童会出现发育迟缓、学习障碍和智力障碍。
◈ 服用甲氨蝶呤期间哺乳：
甲氨蝶呤会少量进入母乳。药品说明书和一些医疗保健提供者不建议在哺乳期间使用甲氨蝶呤，并建议在服用最后一剂甲氨蝶呤后一周内停止哺乳。对服用剂量高达 92 毫克甲氨蝶呤的人群进行母乳检测发现，母乳中甲氨蝶呤含量较低。因此，一些专家认为，每周服用低剂量甲氨蝶呤对母乳喂养的婴儿造成问题的可能性较低。如果哺乳期间服用低剂量甲氨蝶呤，建议监测婴儿的血细胞计数。请务必就所有关于母乳喂养的问题咨询您的医疗保健提供者。
◈ 如果男性服用甲氨蝶呤，是否会影响生育能力（使伴侣怀孕的能力）或增加出生缺陷的风险？
药品说明书指出，男性在服用甲氨蝶呤期间以及服用最后一剂后 3 个月内应采取有效的避孕措施。甲氨蝶呤可能会增加不孕的风险。一些服用甲氨蝶呤的男性出现精子数量偏低的情况。这些男性大多服用高剂量甲氨蝶呤，并同时服用其他抗癌药物。停药后，精子数量恢复正常。需要服用甲氨蝶呤进行癌症治疗的男性可以考虑在治疗前冷冻精子。目前没有报告表明，男性在受孕时服用甲氨蝶呤会增加其子女出生缺陷的风险。四项研究发现，在65名男性受孕前后服用过甲氨蝶呤的子女中，出生缺陷的发生率并未增加。一般来说，父亲或精子捐赠者接触甲氨蝶呤不太可能增加妊娠风险。如需了解更多信息，请参阅 MotherToBaby 的“父亲暴露”情况说明书，网址为 https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/。

---

蛋白质结合
甲氨蝶呤与血浆蛋白的结合率为 46.5-54%。

[1]. Understanding the mechanisms of action of methotrexate: implications for the treatment of rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65(3):168-73.

[2]. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Pharmacol Rep. 2006 Jul-Aug;58(4):473-92.

[3]. The Effect of L-carnitine on Amethopterin-induced Toxicity in Rat Large Intestine.

[4]. Evaluation of the concomitant use of methotrexate and curcumin on Freund's complete adjuvant-induced arthritis and hematological indices in rats. Indian J Pharmacol. 2011;43(5):546-550.

水合甲氨蝶呤属于叶酸类药物。
它是一种具有免疫抑制作用的抗肿瘤抗代谢药物。它是四氢叶酸脱氢酶的抑制剂，可阻止四氢叶酸的生成。四氢叶酸是合成胸苷酸（DNA的重要组成部分）所必需的。

---

根据一个由科学和健康专家组成的独立委员会的说法，甲氨蝶呤可能引起发育毒性。
甲氨蝶呤是一种无臭的黄色至橙棕色结晶性粉末。(NTP, 1992) 它是一种化疗药物，可干扰DNA和RNA的合成。
甲氨蝶呤属于蝶啶类药物，是一种单羧酸酰胺和二羧酸。它具有多种药理作用，包括抗肿瘤药、抗风湿药、EC 1.5.1.3（二氢叶酸还原酶）抑制剂、DNA合成抑制剂、堕胎药、皮肤科用药、抗代谢药和免疫抑制剂。其功能与L-谷氨酸相关。它是甲氨蝶呤(1-)的共轭酸。甲氨蝶呤是一种叶酸衍生物，可抑制多种参与核苷酸合成的酶。这种抑制作用可抑制炎症并阻止细胞分裂。由于这些作用，甲氨蝶呤常用于治疗关节炎引起的炎症，或控制乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤等肿瘤性疾病中的细胞分裂。由于甲氨蝶呤具有毒性，因此仅在初次治疗失败或患者无法耐受一线治疗的情况下，才可用于治疗某些类型的关节炎和重度银屑病。甲氨蝶呤于1953年12月7日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
甲氨蝶呤是一种叶酸类似物代谢抑制剂。其作用机制是抑制叶酸代谢。
甲氨蝶呤是一种抗肿瘤和免疫抑制剂，广泛用于治疗白血病、淋巴瘤、实体瘤、银屑病和类风湿性关节炎。高剂量静脉注射甲氨蝶呤可导致血清酶急性升高，长期甲氨蝶呤治疗与血清肝酶频繁但轻度升高相关，更重要的是，还与慢性肝损伤、进行性纤维化、肝硬化和门静脉高压的发生有关。
已有报道称，在蓝花金龟（Quambalaria cyanescens）、冈比尔藻（Gambierdiscus）和三裂番荔枝（Asimina triloba）中发现了甲氨蝶呤，并有相关数据。
甲氨蝶呤是一种抗代谢和抗叶酸药物，具有抗肿瘤和免疫抑制活性。甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合并抑制其活性，从而抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸的合成，进而抑制DNA和RNA的合成。甲氨蝶呤也具有强效的免疫抑制活性，但其作用机制尚不明确。甲氨蝶呤仅存在于使用或服用过该药物的个体中。它是一种具有免疫抑制特性的抗肿瘤抗代谢药物。它是四氢叶酸脱氢酶的抑制剂，可阻止四氢叶酸的生成，而四氢叶酸是合成胸苷酸（DNA的重要组成部分）所必需的。[PubChem]甲氨蝶呤的抗肿瘤活性源于其对叶酸还原酶的抑制，从而抑制DNA合成和细胞复制。其治疗类风湿性关节炎的机制尚不清楚。一种具有免疫抑制特性的抗肿瘤抗代谢药物。它是一种四氢叶酸脱氢酶抑制剂，可阻止四氢叶酸的生成，而四氢叶酸是合成胸苷酸（DNA的重要组成部分）所必需的。
另见：甲氨蝶呤钠（有盐形式）。

---

药物适应症
甲氨蝶呤口服溶液适用于儿童急性淋巴细胞白血病和儿童多关节型幼年特发性关节炎。甲氨蝶呤皮下注射剂适用于重度活动性类风湿性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎以及重度、难治性、致残性银屑病。它也已获得欧洲药品管理局 (EMA) 批准，用于治疗需要全身治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。其他配方适用于治疗妊娠绒毛膜癌、破坏性绒毛膜腺瘤、葡萄胎、乳腺癌、头颈部表皮样癌、晚期蕈样肉芽肿、肺癌和晚期非霍奇金淋巴瘤。它也用于维持急性淋巴细胞白血病的治疗。在非转移性骨肉瘤手术切除肿瘤后，甲氨蝶呤也用于亚叶酸钙治疗前，以延长无复发生存期。
FDA标签
诺迪美特适用于治疗：成人活动性类风湿性关节炎；严重活动性幼年特发性关节炎（JIA）的多关节炎型，当对非甾体抗炎药（NSAIDs）的反应不足时；适合接受全身治疗的成人中度至重度斑块状银屑病；成人重度银屑病关节炎；成人中度类固醇依赖性克罗恩病的诱导缓解（与皮质类固醇联合使用）；以及对甲氨蝶呤有反应的患者，作为单药治疗维持缓解。
在风湿病和皮肤病中，成人活动性类风湿性关节炎。适用于对非甾体抗炎药 (NSAIDs) 反应不佳的青少年和 3 岁及以上儿童的活动性、重度幼年特发性关节炎 (JIA) 的多关节炎型。适用于对光疗、补骨脂素和长波紫外线 (PUVA) 疗法以及维甲酸等其他治疗方法反应不佳的重度、难治性、致残性银屑病，以及成人重度银屑病关节炎。在肿瘤学方面，适用于成人、青少年和 3 岁及以上儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的维持治疗。

---

作用机制
甲氨蝶呤进入组织后，在叶酸多聚谷氨酸的作用下转化为甲氨蝶呤多聚谷氨酸。甲氨蝶呤的作用机制在于其抑制核苷酸合成相关的酶，包括二氢叶酸还原酶、胸苷酸合成酶、氨基咪唑甲酰胺核苷酸甲酰转移酶（AICART）和酰胺磷酸核糖转移酶。核苷酸合成的抑制可阻止细胞分裂。在类风湿性关节炎中，甲氨蝶呤多聚谷氨酸对AICART的抑制作用强于甲氨蝶呤本身。这种抑制作用导致AICART核苷酸的积累，进而抑制腺苷脱氨酶，导致细胞外腺苷三磷酸和腺苷的积累，刺激腺苷受体，从而发挥抗炎作用。甲氨蝶呤及其多聚谷氨酸代谢物可逆性地抑制二氢叶酸还原酶，该酶可将叶酸还原为四氢叶酸。四氢叶酸的生成受到抑制，从而限制了嘌呤合成所需的一碳片段的可用性，并阻碍了DNA合成和细胞增殖过程中脱氧尿苷酸转化为胸苷酸的过程。二氢叶酸还原酶对甲氨蝶呤的亲和力远高于其对叶酸或二氢叶酸的亲和力，因此，即使同时给予大剂量叶酸也无法逆转甲氨蝶呤的作用。亚叶酸钙是四氢叶酸的衍生物，如果在服用抗肿瘤药物后不久给予，则可能阻断甲氨蝶呤的作用。一项研究结果表明，甲氨蝶呤还会导致细胞内脱氧腺苷三磷酸（dATP）水平升高，而dATP被认为会抑制核糖核苷酸还原和多核苷酸连接酶（一种参与DNA合成和修复的酶）的活性。细胞增殖率高的组织，例如肿瘤、银屑病表皮、骨髓、胃肠道内壁、毛发基质和胎儿细胞，对甲氨蝶呤的作用最为敏感。
甲氨蝶呤……具有免疫抑制活性，部分原因可能是其抑制淋巴细胞增殖。该药物治疗类风湿性关节炎的作用机制尚不明确，但推测的机制包括免疫抑制和/或抗炎作用。

---

目前有多种改善病情抗风湿药（DMARDs）可用于控制类风湿性关节炎（RA）的临床活动。甲氨蝶呤（MTX）是叶酸和氨蝶呤的类似物，是最常用的DMARD，目前全球至少有50万RA患者正在服用。低剂量甲氨蝶呤 (MTX) 调节类风湿关节炎 (RA) 炎症的机制尚不明确。监测 RA 患者体内 MTX 浓度似乎对治疗效果没有显著影响。两项荟萃分析表明，MTX 具有最佳的疗效/毒性比之一。目前，它应该是大多数 RA 患者的首选 DMARD。然而，相当一部分仅接受 MTX 治疗的患者未能达到最佳疾病控制，因此存在许多 DMARD 联合治疗方案。人们希望更积极地使用传统 DMARD 和生物制剂能够减少残疾，并提高缓解率。RA 的治疗是一个动态过程，需要在获益和风险之间保持微妙的平衡。即使有了更新的生物制剂，MTX 仍然是参考标准，在 RA 患者的治疗中仍然发挥着作用。[2] 甲氨蝶呤已被广泛用于治疗类风湿关节炎 (RA)。甲氨蝶呤的作用机制十分复杂。作为一种叶酸类似物，甲氨蝶呤通过抑制嘌呤和嘧啶的合成发挥作用，这既解释了其在癌症治疗中的疗效，也解释了其部分毒性。近年来，许多研究聚焦于甲氨蝶呤通过腺苷介导的抗炎作用。甲氨蝶呤的某些毒性也与腺苷的释放有关。深入了解甲氨蝶呤的作用机制和毒性将有助于临床医生制定治疗方案并进行毒性监测。为此，本文将探讨甲氨蝶呤在药代动力学、作用机制、药物遗传学和毒性方面的最新进展。[1]

C20H22N8O5.H2O

472.45456

472.182

C, 50.84; H, 5.12; N, 23.72; O, 20.32

6745-93-3

Methotrexate;59-05-2;Methotrexate disodium;7413-34-5;Methotrexate hydrate;133073-73-1;Methotrexate-d3;432545-63-6; Methotrexate disodium;7413-34-5;Methotrexate hydrate;133073-73-1;Methotrexate monohydrate;6745-93-3; Methotrexate-d3; 7532-09-4 (monosodium); 15475-56-6 (sodium)

165528

Typically exists as solid at room temperature

195ºC (dec.)(lit.)

1.312

210.98

6

13

9

34

704

1

CN(CC1=NC2=C(N)NC(=N)N=C2N=C1)C3=CC=C(C=C3)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O.O

FPJYMUQSRFJSEW-ZOWNYOTGSA-N

InChI=1S/C20H22N8O5.H2O/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3-5-12)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30;/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31)(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27);1H2/t13-;/m0./s1

(2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;hydrate

Methotrexate hydrate; Methotrexate monohydrate; Methotrexate hydrate(1:x); 133073-73-1; 6745-93-3; Methotrexate (monohydrate); 84DMZ3IHO0; (2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;hydrate;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

---

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

View More

注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

---

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

View More

口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

---

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。