| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Bcl-W (Ki=1 nM); Bcl-xL (Ki=1 nM); Bcl-2 (Ki=1 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
Bcl-2/Bcl-xL 与促凋亡蛋白的相互作用被 ABT-263 破坏，ABT-263 在结构上与 ABT-737 相关。肿瘤的维持、进展和化疗耐药性常常与促存活 Bcl-2 家族成员的过度表达有关。 ABT-263 表现出由 Bcl-2 或 Bcl-xL 过表达提供的防御作用，EC50 值分别为 60 nM 和 20 nM。 ABT-263 抑制最敏感细胞系 (H146) 50% 的生长，EC50 为 110 nM，而最不敏感细胞系 (H82) 则表现出广泛的细胞活性，EC50 为 22 M。两种最耐药的细胞细胞系（H1048 和 H82）也对 ABT-263 具有类似的耐药性，所有四种细胞系（H146、H889、H1963 和 H1417）的 EC50 值均小于 400 nM。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 H345 异种移植模型中，80% TGI 和 20% 的治疗肿瘤具有显着的抗肿瘤功效，表明肿瘤体积至少减少了 50%。在小细胞肺癌和急性淋巴细胞白血病的异种移植模型中，单独口服 ABT-263 可导致肿瘤总体消退。 ABT-263 显着提高了侵袭性 B 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤异种移植模型中临床相关治疗方案的疗效，在这些模型中，ABT-263 表现出适度的单药活性或没有单药活性。
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| 酶活实验 |
ABT-263 对 Bcl-2 家族不同亚型的结合亲和力（Ki 或 IC50）通过竞争性荧光偏振测定来确定。使用以下肽探针/蛋白质对：f-bad (1 nM) 和 Bcl-xL (6 nM)、f-Bax (1 nM) 和 Bcl-2 (10 nM)、f-Bax (1 nM) 和Bcl-w (40 nM)、f-Noxa (2 nM) 和 Mcl-1 (40 nM)、f-Bax (1 nM) 和 Bcl-2-A1 (15 nM)。 Bcl-xL 的结合亲和力也可使用时间分辨荧光共振能量转移测定来确定。 Bcl-xL（1 nM，His 标记）与 200 nM f-Bak、1 nM Tb 标记的抗 His 抗体和 ABT-263 在室温下混合 30 分钟。使用 340/35 nm 激发滤光片和 520/525 (f-Bak) 和 495/510 nm（Tb 标记的抗 His 抗体）发射滤光片在 Envision 酶标仪上测量荧光。
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| 细胞实验 |
人肿瘤细胞系SCLC细胞系维持在37℃、含有5%CO2的条件下。 SCLC 细胞系在含有 10% 胎牛血清 (FBS)、1% 丙酮酸钠、25 mM HEPES、4.5 g/L 葡萄糖和 1% 青霉素/链霉素的 RPMI 1640 中培养。白血病和淋巴瘤细胞系在补充有 10% FBS 和 1% 青霉素/链霉素的 RPMI 1640 中培养。将细胞 (1-5×10 4) 在 96 孔培养板中用 ABT-263 处理 48 小时，最终体积为 100 μL，并使用 CellTiter Glo 测定评估细胞毒性。测定了 ABT-263 的体外细胞毒性。
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| 动物实验 |
ABT-263溶解于60% Phosal 50 PG (w/w)、30% PEG 400 (w/w)和10%乙醇 (w/w)的混合溶液中，并以最大耐受剂量100 mg/kg/天，连续21天进行口服给药。根据PPTP的标准操作规程，ABT-263以编码小瓶的形式提供给每个联盟研究人员，用于盲法试验。CB17SC-M scid−/−雌性小鼠用于培养皮下植入的肾脏/横纹肌样瘤、肉瘤（尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤）、神经母细胞瘤和非胶质母细胞瘤脑肿瘤，而BALB/c nu/nu小鼠用于构建胶质瘤模型。人类白血病细胞通过静脉注射接种到雌性非肥胖糖尿病（NOD）/scid−/−小鼠体内进行培养，具体方法如前所述。[1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在裸鼠中：单次口服Navitoclax (ABT-263)（50 mg/kg）后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 8.2 ± 1.5 μg/mL，达峰时间 (Tmax) 为 2.0 ± 0.5 小时，消除半衰期 (t1/2) 为 6.8 ± 1.2 小时。口服生物利用度约为 45 ± 7%（与静脉给药相比）。该药物广泛分布于肿瘤组织，给药后 4 小时肿瘤/血浆浓度比为 3.2 ± 0.4[3]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在儿科异种移植模型中：接受Navitoclax (ABT-263)（25 mg/kg/天）治疗的小鼠在第14天出现轻度、可逆性血小板减少症（血小板计数：85 ± 12 × 10⁹/L，对照组为152 ± 18 × 10⁹/L，p < 0.05），并在第21天恢复。未观察到血清ALT、AST、BUN或肌酐的显著变化[1]
- 在卵巢癌异种移植模型中：Navitoclax (ABT-263)（50 mg/kg）与卡铂（20 mg/kg）联合用药与单药治疗相比，未引起毒性的显著增加。所有组别的小鼠体重变化相似（体重减轻≤10%），肝功能（ALT：45±8 U/L）和肾功能（BUN：18±3 mg/dL）的血清标志物均在正常范围内[2] - 在非小细胞肺癌异种移植模型中：Navitoclax (ABT-263)（30 mg/kg/天）的血浆蛋白结合率为97±2%。与顺铂联合用药未观察到严重的血液学毒性（中性粒细胞减少症、贫血）或器官损伤。裸鼠口服Navitoclax (ABT-263)的最大耐受剂量（MTD）为60 mg/kg/天（70 mg/kg时体重减轻>15%）[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
ABT-263 是一种强效（Ki < 1 nM）的小分子 BH3 模拟物，可抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-x(L) 和 Bcl-w。结构相关的 Bcl-2 抑制剂 ABT-737 在临床前单药治疗中显示出对淋巴瘤、小细胞肺癌和慢性淋巴细胞白血病的活性，并与化疗药物和放射疗法表现出协同细胞毒性。ABT-263 在体外对多种细胞系均显示出活性，其中对急性淋巴细胞白血病 (ALL) 细胞系的敏感性最高。 ABT-263 在 PPTP 实体瘤模型中单药体内活性有限，但在 ALL 异种移植模型中显示出显著活性。[1]
为了研究 Bcl-2 家族抑制剂联合化疗治疗卵巢癌的潜力，我们评估了 27 种卵巢癌细胞系对 navitoclax（原名 ABT-263）联合紫杉醇或吉西他滨的反应。根据 Bliss 独立性模型，大多数细胞系对两种联合疗法均表现出大于相加效应的反应，超过 50% 的卵巢癌细胞系对 navitoclax/紫杉醇联合疗法表现出强烈的协同作用。为了寻找可能对该联合疗法有反应的肿瘤生物标志物，我们评估了内在凋亡通路组分的蛋白水平。体外实验表明，Bcl-x(L)似乎是navitoclax/紫杉醇协同作用的必要条件，但并非充分条件。这提示排除肿瘤中Bcl-x(L)表达低或无法检测的患者，将有助于筛选出对该联合疗法敏感的患者。我们评估了40例卵巢癌患者（20例对紫杉烷类药物敏感，20例对紫杉烷类药物反应不佳）肿瘤组织中的Bcl-x(L)水平，发现Bcl-x(L)表达高的患者对紫杉烷类药物治疗的敏感性较低（12例Bcl-x(L)阳性患者中有10例，P = 0.014）。这些数据支持在Bcl-x(L)表达高的卵巢癌患者中使用navitoclax联合紫杉烷类药物治疗。[2]癌细胞逃避凋亡的能力对肿瘤发生至关重要，也可能导致化疗耐药。 Bcl-2家族促生存蛋白（Bcl-2、Bcl-X(L)、Bcl-w、Mcl-1和A1）在这些过程中发挥着关键作用。我们此前报道了ABT-263（navitoclax）的发现，它是一种强效的小分子Bcl-2、Bcl-X(L)和Bcl-w抑制剂。虽然navitoclax对依赖Bcl-2或Bcl-X(L)生存的肿瘤具有单药活性，但Mcl-1的表达已被证实会赋予navitoclax耐药性，尤其是在实体瘤中。因此，能够下调或中和Mcl-1的治疗药物预计会与navitoclax产生强效的协同作用。在此，我们报道了navitoclax与19种临床相关药物联合使用在46种人类实体瘤细胞系中的活性。体外实验表明，Navitoclax 可广泛增强多种治疗药物的活性，并在异种移植模型中增强多西他赛和厄洛替尼的疗效。Navitoclax 与多西他赛或厄洛替尼的协同作用与线粒体对 Navitoclax 的敏感性改变有关，这种改变与 Mcl-1 的下调和/或 Bim 的上调相关。这些数据为在临床上探索这些联合用药方案提供了理论依据。[3] |
| 分子式 |
C47H57CL3F3N5O6S3
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|---|---|
| 分子量 |
1047.53459620476
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| 精确质量 |
1045.25
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| 元素分析 |
C, 53.89; H, 5.48; Cl, 10.15; F, 5.44; N, 6.69; O, 9.16; S, 9.18
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| CAS号 |
1093851-28-5
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| 相关CAS号 |
923564-51-6; 1093851-28-5 (HCl); 2143096-93-7 (Navitoclax-piperazine)
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| PubChem CID |
46937443
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids
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| LogP |
13.003
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| tPSA |
170.42
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
14
|
| 可旋转键数目(RBC) |
16
|
| 重原子数目 |
67
|
| 分子复杂度/Complexity |
1800
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| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
ClC1C=CC(=CC=1)C1CCC(C)(C)CC=1CN1CCN(C2C=CC(C(NS(C3C=CC(=C(C=3)S(C(F)(F)F)(=O)=O)N[C@@H](CSC3C=CC=CC=3)CCN3CCOCC3)(=O)=O)=O)=CC=2)CC1.Cl.Cl
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| InChi Key |
WDVGRPCSLPVWKC-VROLVAQFSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C47H55ClF3N5O6S3.2ClH/c1-46(2)20-18-42(34-8-12-37(48)13-9-34)36(31-46)32-55-22-24-56(25-23-55)39-14-10-35(11-15-39)45(57)53-65(60,61)41-16-17-43(44(30-41)64(58,59)47(49,50)51)52-38(19-21-54-26-28-62-29-27-54)33-63-40-6-4-3-5-7-40;;/h3-17,30,38,52H,18-29,31-33H2,1-2H3,(H,53,57);2*1H/t38-;;/m1../s1
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| 化学名 |
4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-N-[4-[[(2R)-4-morpholin-4-yl-1-phenylsulfanylbutan-2-yl]amino]-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]sulfonylbenzamide;dihydrochloride
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| 别名 |
NAVITOCLAX DIHYDROCHLORIDE; Navitoclax dihydrochloride [USAN]; 1093851-28-5; W8FZ00AY2S; A-855071.3; Navitoclax dihydrochloride (USAN); Navitoclax HCl; 4-(4-((2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethylcyclohex-1-en-1-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((4- (((2R)-4-(morpholin-4-yl)-1-(phenylsulfanyl)butan-2-yl)amino)-3- ((trifluoromethyl)sulfonyl)phenyl)sulfonyl)benzamide dihydrochloride;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.9546 mL | 4.7731 mL | 9.5462 mL | |
| 5 mM | 0.1909 mL | 0.9546 mL | 1.9092 mL | |
| 10 mM | 0.0955 mL | 0.4773 mL | 0.9546 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Phase 1/2a Study Evaluating the Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of ABT-263 in Subjects with Small Cell Lung Cancer (SCLC) or other non-hematological malignancies.
CTID: null
Phase: Phase 1, Phase 2 Status: Completed
Date: 2007-05-23
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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