| 规格 | 价格 | |
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| 100mg | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Arginase (specifically arginase 1). The compound is a potent inhibitor of this enzyme with an IC50 of 89 nM .
CB-1158 analog targets the enzyme arginase, which is secreted by myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in the tumor microenvironment. Arginase depletes L-arginine, an amino acid essential for T-cell proliferation and function, thereby suppressing anti-tumor immune responses. By inhibiting arginase, the compound restores L-arginine levels and enhances T-cell-mediated antitumor immunity. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：CB-1158（曾用名INCB01158）是一种强效且口服生物利用度高的小分子精氨酸酶抑制剂。髓系细胞是多种肿瘤中丰富的白细胞，并参与免疫逃逸。精氨酸酶1 (Arg1) 的表达是免疫抑制性髓系细胞的标志性特征，会导致L-精氨酸的消耗，而L-精氨酸是T细胞和自然杀伤 (NK) 细胞增殖所需的营养物质。CB-1158在肾细胞癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、急性髓系白血病以及其他已知分泌精氨酸酶的髓系抑制细胞(MDSC)发挥免疫抑制作用的肿瘤类型中均显示出较高的抗癌活性。 CB-1158 对精氨酸酶的阻断作用可能对多种癌症有效，此外，CB-1158 与标准化疗或其他靶向 T 细胞活化的免疫疗法（例如 CTLA-4 和 PD-1 抗体）联合使用可能获得更好的临床疗效。
激酶活性测定：重组人精氨酸酶 2 (Arg2)（包含氨基酸 23-254）购自 US Biological 公司（马萨诸塞州塞勒姆）。使用 2 nM Arg1 或 4 nM Arg2 在反应缓冲液（137 mM NaCl、2.7 mM KCl、8 mM Na2HPO4、2 mM KH2PO4、0.005% Triton X-100、0.5 mM DTT、0.5 mM MgCl2、0.1 mM CaCl2 和 160 μM 或 20 mM L-精氨酸，pH 7.4）中于 37 °C 下进行 30 分钟的活性测定，并进行 CB-1158 的剂量滴定。活性测定采用分光光度法，使用 QuantiChrom 尿素测定试剂盒（BioAssay Systems，Hayward，CA）或使用 SCIEX API4000 质谱仪定量 13C(6)-L-精氨酸生成 13C(5)-L-鸟氨酸的方法。使用 GraphPad Prism 软件（美国加利福尼亚州圣地亚哥）绘制尿素生成量或 13C(5)-L-鸟氨酸峰面积图，并用四参数方程进行拟合，以确定 IC50 值。 细胞分析：使用 Stemcell Technologies 公司提供的适用于相应细胞类型和物种的阴性选择试剂盒，从健康供体人血或小鼠脾细胞中纯化 T 细胞或 NK 细胞。将分离的 T 细胞或 NK 细胞用羧基荧光素琥珀酰亚胺酯 (CFSE，Thermo Fisher) 标记，并在含有至少 50 μM L-精氨酸（NK 细胞）或 100 μM L-精氨酸（T 细胞）的完全培养基中刺激 72-96 小时。对于T细胞刺激，使用浓度为10 μg/mL的抗CD3抗体（人源克隆UCHT1或OKT3；鼠源克隆145-2C11）包被96孔板的孔，然后在固定化的抗CD3抗体上，加入2 μg/mL可溶性抗CD28抗体（人源克隆CD28.2；鼠源克隆37.51）刺激T细胞。NK细胞用重组IL-2刺激。通过流式细胞术分析CFSE稀释度来定量增殖。体外实验表明，CB-1158类似物可抑制精氨酸酶活性，从而防止肿瘤微环境中L-精氨酸的消耗。这可以恢复被分泌精氨酸酶的髓源性抑制细胞（MDSC）抑制的T细胞增殖和功能。现有参考文献中未提供详细的体外活性数据。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
雌性野生型C57BL/6和Balb/c小鼠（5-6周龄）购自Charles River Laboratories（美国加利福尼亚州霍利斯特）。重症联合免疫缺陷（SCID，B6.CB17-PrkdcSCID/SzJ）和Pmel-1 TCR转基因（B6.Cg-Thy1a/Cy Tg(TcraTcrb)8Rest/J）小鼠（5-6周龄）购自杰克逊实验室（美国缅因州巴港）。所有小鼠的饲养和处理均符合机构动物护理和使用委员会的指导原则。对于4T1肿瘤模型，将10⁵个细胞原位注射到乳腺脂肪垫；对于所有其他肿瘤模型，将10⁶个细胞皮下注射到右侧腹部。在所有研究中，从研究第1天（肿瘤植入后1天）开始，每天两次通过灌胃给予CB-1158，剂量为100 mg/kg。对照组每天两次灌胃给予载体（水）。使用数字游标卡尺测量肿瘤体积（长×宽×宽/2），并每周记录三次体重。当肿瘤坏死或体积达到2000 mm³时，对动物实施安乐死。对于CT26模型，在第5、7、9、11、13和15天腹腔注射抗PD-L1抗体（5 mg/kg，克隆10F.9G2，BioXCell，美国新罕布什尔州西黎巴嫩）。对于4T1模型，在第2、5和8天腹腔注射抗CTLA-4抗体（5 mg/kg，克隆9H10，BioXCell）。在第3、6和9天腹腔注射抗PD-1抗体（5 mg/kg，克隆RMP1-14，BioXCell）。在研究第25天，将4T1肿瘤收集到Fekete氏溶液中，并通过目测计数肿瘤结节。对于CT26模型，在第10和16天腹腔注射吉西他滨50 mg/kg；对于LLC模型，在第6和10天腹腔注射吉西他滨60 mg/kg；对于4T1模型，在第5天腹腔注射吉西他滨30 mg/kg。在这些给药方案下，吉西他滨可适度抑制肿瘤生长，且对大多数肿瘤浸润免疫细胞无害，从而可以评估其与CB-1158的联合用药活性。为清除CD8+细胞，小鼠于第-1、0、+5和+10天腹腔注射抗CD8抗体（25 mg/kg，克隆2.43，BioXCell）。为清除NK细胞，LLC和B16模型小鼠腹腔注射抗NK1.1抗体（25 mg/kg，克隆PK136，BioXCell），CT26模型小鼠腹腔注射抗Asialo GM1血清（20 μL），注射方案与抗CD8抗体相同。体内研究表明，CB-1158在肾细胞癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、急性髓系白血病以及其他已知分泌精氨酸酶的髓源性抑制细胞（MDSC）发挥免疫抑制作用的肿瘤类型中均显示出较高的抗癌活性。作为一种口服生物利用度高的化合物，CB-1158在临床前模型中采用口服给药。
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| 酶活实验 |
该化合物对精氨酸酶的抑制作用通过生化测定法，使用重组人精氨酸酶进行测定。该测定法确定抑制酶活性50%所需的化合物浓度（IC50）。已报道的精氨酸酶抑制IC50值为89 nM。
精氨酸酶抑制活性测定采用无细胞酶活性测定法，使用重组精氨酸酶及其底物L-精氨酸。测定L-精氨酸转化为L-鸟氨酸和尿素的转化率，并根据剂量-反应曲线计算IC50值。 |
| 细胞实验 |
为了评估免疫抑制的逆转情况，将T细胞与MDSC或PMN等免疫抑制细胞在化合物存在下进行共培养。然后测量T细胞的增殖和功能，以确定该化合物克服精氨酸酶介导的抑制作用的能力。
CB-1158类似物的细胞检测将使用T细胞和MDSC的共培养系统。在有或无化合物的情况下，测量分泌精氨酸酶的MDSC中T细胞的增殖和功能（例如，细胞因子产生）。评估精氨酸酶抑制对T细胞活性的恢复作用。 |
| 动物实验 |
从研究第1天开始，每天两次通过灌胃法给予CB-1158，剂量为100 mg/kg。
雌性野生型C57BL/6和Balb/c小鼠（5-6周龄） 体内动物研究在同源小鼠肿瘤模型中进行，已知分泌精氨酸酶的髓源性抑制细胞（MDSC）在这些模型中发挥免疫抑制作用，包括肾细胞癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和急性髓系白血病（AML）模型。CB-1158类似物经口服给药，并评估肿瘤生长抑制和免疫细胞浸润情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在首次人体 I 期研究中，该药物口服后迅速吸收，约 4 小时达到血浆峰浓度 (Tmax)。消除半衰期约为 6 小时。每日两次，每次 50 mg 和 100 mg 的剂量下，稳态血浆谷浓度分别为 1.6 µM 和 4.5 µM，足以抑制精氨酸酶活性 90% 以上。该靶点结合分别导致血浆精氨酸水平升高 2.4 倍和 4 倍。
CB-1158 类似物的分子式为 C₁₈H₂₇BCl₂N₂O₄，分子量为 417.14。它具有口服生物利用度。它是一种小分子精氨酸酶抑制剂。详细的药代动力学参数，例如半衰期和生物利用度，尚未公开。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在正在进行的 I 期临床试验 (NCT02903914) 中，据报道 Numidargistat 总体耐受性良好。截至数据截止日期，未观察到剂量限制性毒性 (DLT) 或药物相关的 3 级不良事件。
现有参考文献中未提供具体的毒性数据。作为一种精氨酸酶抑制剂，其潜在毒性可能与精氨酸酶在正常生理功能中的作用有关，包括伤口愈合和免疫调节。该化合物对精氨酸酶的选择性对于最大限度地减少脱靶效应至关重要。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CB-1158类似物（又称努米达吉司他类似物）是一种尚未获准临床应用的在研化合物。它是一种高效、口服生物利用度高的小分子精氨酸酶抑制剂，具有在癌症免疫治疗中的潜在应用价值。该药物通过靶向分泌精氨酸酶的髓源性抑制细胞（MDSC），旨在恢复多种癌症中的抗肿瘤T细胞免疫力。
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| 分子式 |
C18H27BCL2N2O4
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|---|---|---|
| 分子量 |
417.13
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| 精确质量 |
416.144
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| 元素分析 |
C, 51.83; H, 6.52; B, 2.59; Cl, 17.00; N, 6.72; O, 15.34
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| CAS号 |
1345810-21-0
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| 相关CAS号 |
2095732-06-0 ;1345810-21-0;
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| PubChem CID |
66832679
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
107
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
480
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
B(CCCCC(C1CCN(CC1)CC2=C(C=C(C=C2)Cl)Cl)(C(=O)O)N)(O)O
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| InChi Key |
ISYBHIALKUAHGV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H27BCl2N2O4/c20-15-4-3-13(16(21)11-15)12-23-9-5-14(6-10-23)18(22,17(24)25)7-1-2-8-19(26)27/h3-4,11,14,26-27H,1-2,5-10,12,22H2,(H,24,25)
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| 化学名 |
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| 别名 |
CB-1158 analog; CHEMBL5276302; CB1158 analog; 2-amino-6-borono-2-[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]hexanoic acid; Arginase inhibitor 2; ...INCB01158,CB-1158,INCB 01158,CB 1158,INCB-01158; CB1158
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3973 mL | 11.9867 mL | 23.9733 mL | |
| 5 mM | 0.4795 mL | 2.3973 mL | 4.7947 mL | |
| 10 mM | 0.2397 mL | 1.1987 mL | 2.3973 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Inhibition of arginase reverses myeloid cell-mediated suppression of in vitro T cell proliferation.J Immunother Cancer.2017 Dec 19;5(1):101. |
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 CB-1158 has favorable pharmacokinetic and pharmacodynamic properties in vivo with no overt signs of toxicity.J Immunother Cancer.2017 Dec 19;5(1):101. |
Arginase inhibition reduces tumor growth in vivo. |
 CB-1158 requires an intact immune system for efficacy.J Immunother Cancer.2017 Dec 19;5(1):101. |
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CB-1158-treated animals have increased tumor-infiltrating cytotoxic cells and decreased myeloid cells.J Immunother Cancer.2017 Dec 19;5(1):101. |
 CB-1158 combines with immune checkpoint blockade, T cell transfer, or NK cell transfer to inhibit tumor growth.J Immunother Cancer.2017 Dec 19;5(1):101. |
 CB-1158 combines with gemcitabine to inhibit tumor growth.J Immunother Cancer.2017 Dec 19;5(1):101. |
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 Arginase 1 is abundant in multiple types of cancer.J Immunother Cancer.2017 Dec 19;5(1):101. |
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