ER/Estrogen Receptor; Endogenous Metabolite

体外活性：乙炔雌二醇可增加培养的大鼠肝细胞和 HepG2 细胞的呼吸链活性。乙炔雌二醇是肝癌发生的强促进剂。 Ethinyl Estradiol 增强雌性大鼠肝脏中核基因组和线粒体基因组编码基因的转录水平以及呼吸链活性，并且还抑制雌性大鼠培养的肝切片和肝细胞中转化生长因子β (TGFbeta) 诱导的细胞凋亡。乙炔雌二醇可增加培养的雌性大鼠细胞中线粒体基因组编码基因细胞色素氧化酶亚基 I、II 和 III 的转录水平。乙炔雌二醇显着增加线粒体和细胞核中每毫克蛋白质的谷胱甘肽（还原型 [GSH] 和氧化 [GSSG] 形式）水平，而氧化形式的总谷胱甘肽百分比不受影响。

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乙炔雌二醇（EE）是肝癌发生的强促进剂。用EE和其他肝促进剂治疗大鼠会诱导一种有丝分裂抑制状态，其特征是肝细胞周转减少和生长反应性降低。以前，我们鉴定了几个核和线粒体基因组编码的线粒体基因，这些基因的转录本在EE诱导的大鼠和EE处理的HepG2细胞的肝有丝分裂抑制过程中增加（Chen等人，致癌，172783-27861996和致癌，19101-1071998）。在培养的大鼠肝细胞和HepG2细胞中，EE都增加了呼吸链活性（通过检测到的光泽精衍生化学发光（LDCL）增加来反映线粒体超氧化物的产生。在本文中，我们提供了这些效应的额外特征。从EE治疗的大鼠分离的线粒体中检测到LDCL增加，证明这些雌激素对线粒体功能的影响并不局限于培养中的细胞。EE和雌二醇（E2）以剂量（从0.25微M水平开始）和时间依赖性反应增加了培养的大鼠肝细胞和HepG2细胞中的LDCL。抑制P450介导的雌激素代谢会抑制LDCL，而直接接触E2邻苯二酚代谢产物会增强LDCL。ICI 182708与谷胱甘肽酯或特异性抗雌激素联合治疗可抑制LDCL。相比之下，雌激素诱导的LDCL因谷胱甘肽耗竭和儿茶酚胺氧甲基转移酶的抑制而增强。这些结果支持了一个工作假设，即在肝细胞中，雌激素治疗诱导的呼吸链活性增加需要儿茶酚胺代谢和雌激素受体介导的信号转导通路。[1]

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乙炔雌二醇/Ethinyl estradiol (EE2)是大鼠的强启动子和弱致癌物。此前，我们证明EE提高了雌性大鼠肝脏中核基因组和线粒体基因组编码基因的转录水平和呼吸链活性，并抑制了转化生长因子β（TGFβ）诱导的雌性大鼠培养肝切片和肝细胞凋亡。在这项研究中，我们使用培养的雌性大鼠肝细胞观察到，EE在24小时内增加了线粒体基因组编码基因细胞色素氧化酶亚基I、II和III的转录水平。这种作用伴随着线粒体呼吸链活性的增加，这反映在线粒体超氧阴离子的产生增加上，并通过光泽精衍生的化学发光和细胞ATP水平检测到。EE还提高了Bcl-2蛋白的水平。生化分析表明，EE显著增加了线粒体和细胞核中每毫克蛋白质的谷胱甘肽（还原型[GSH]和氧化型[GSSG]）水平，而氧化型总谷胱甘肽的百分比不受影响。这一发现得到了共聚焦显微镜的支持。EE引起的这些效应可能至少部分有助于EE介导的肝细胞凋亡抑制[2]。

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已知质子偶联氨基酸转运蛋白PAT1负责加布沙多和维加巴汀等肠道吸收药物。本研究的目的是研究17-α-乙炔雌二醇（E-E2）和17-β-雌二醇（E）是否在Caco-2细胞体外和Sprague-Dawley大鼠体内抑制PAT1介导的脯氨酸和牛磺酸的肠道吸收，以评估牛磺酸药物相互作用的潜力。E和E-E2抑制了Caco-2细胞中PAT1介导的脯氨酸和牛磺酸的摄取，IC50值为10.0-50.0μM，对其他溶质载体如牛磺酸转运蛋白（TauT）、二/三肽转运蛋白（PEPT1）和血清素转运蛋白（SERT1）没有重大影响。在表达PAT1的卵母细胞中，E和E-E2是非易位抑制剂。在Caco-2细胞中，E和E-E2以非竞争方式降低了PAT1的最大摄取能力。同样，在E和E-E2存在的情况下，脯氨酸和牛磺酸的跨上皮通透性降低[4]。

乙炔雌二醇（50 毫克/公斤/天）会增加肛门生殖器距离，降低出生后第 2 天的幼犬体重，加速阴道开口年龄，降低 F1 生育力和 F2 窝产仔数，并诱发外生殖器畸形（5 毫克/公斤） ）在雌性 Long-Evans 大鼠中。乙炔雌二醇会增加大鼠肝脏中低密度脂蛋白 (LDL) 受体的数量，从而显着降低血浆胆固醇水平。乙炔雌二醇在雄性和雌性兔子的肝脏中发挥相同的作用，并且受体数量的增加与受体 mRNA 水平的 6 至 8 倍增加相关。

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许多释放到环境中的化学物质显示出雌激素活性，包括口服避孕药Ethinyl estradiol (EE2)和塑料单体双酚A（BPA）Ethinyl estradiol (EE2)在某些水生系统中的浓度足以改变鱼类的生殖功能。人们对BPA的潜在影响提出了许多担忧。美国国家毒理学计划将低剂量双酚A对行为和中枢神经系统（CNS）的潜在影响评为“一些值得关注”的领域，而大多数影响被评为“可忽略”或“最低”关注。然而，这一领域的稳健研究数量有限。本研究旨在确定母体在子宫内和哺乳期接触相对较低剂量的EE2或BPA是否会改变雌性Long Evans大鼠后代特征明显的性二态性行为的表达，或改变青春期年龄或生殖功能。从妊娠第7天到出生后第18天（PND），给怀孕的大鼠喂食赋形剂EE2（0.05-50微克/千克/天）或BPA（2、20和200微克/千克-天），并对雌性后代进行研究。EE2（50微克/千克/天）增加了阳极生殖器距离，降低了PND2时的幼崽体重，加速了阴道开放的年龄，降低了F1的生育能力和F2的产仔数，并诱导了外生殖器畸形（5微克/千克）。暴露于EE2的F1雌性也表现出减少的（类似雄性的）糖精偏好（5微克/千克）和没有前凸行为（15微克/公斤），这是中枢神经系统去精化的迹象。BPA对上述任何措施都没有影响。这些结果表明，发育过程中暴露于药理学相关剂量水平的EE2会永久破坏雌性大鼠的生殖形态和功能[3]。

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在预先给药Ethinyl estradiol (EE2)的雄性Sprague-Dawley大鼠中，牛磺酸的最大血浆浓度（Cmax）降低，达到这一浓度的时间（tmax）增加，这表明可能对PAT1底物的吸收产生体内影响。总之，17-α-炔雌醇和17-β-雌二醇被确定为PAT1的非易位和非竞争性抑制剂[4]。

雌二醇和炔雌二醇（EE2）抑制PAT1介导的牛磺酸和脯氨酸的摄取[4]
在100μM E2和E-E2的存在下，研究了Caco-2细胞对牛磺酸、脯氨酸、甘氨酰肌氨酸（Gly-Sar）和5-羟色胺等溶质载体底物的摄取（图1）。在微酸性条件下，牛磺酸和脯氨酸的摄取量高于摄取缓冲液中的中性pH值（图1A和B），这与通过PAT1的质子偶联转运一致。100μM E2和E-E2在pH 6.0时抑制脯氨酸和牛磺酸的摄取，但在pH 7.4时没有。同样地。。。

\n\n剂量水平和化学品给药[3]
\n在给药前，于妊娠第7天（GD7）将怀孕的母鼠随机分配到各处理组。使用实验室级玉米油、炔雌醇（EE2）和双酚A（BPA）。从妊娠第7天（GD7）到产后第18天（PND18），通过灌胃法给母鼠分别给予0（玉米油，溶剂对照）、炔雌醇（EE2）0.05、0.5、1.5、5、15或50 μg/kg/天，或双酚A（BPA）2、20或200 μg/kg/天。所有剂量均以0.5 ml玉米油/kg体重的比例灌胃；因此，研究中所有母鼠接受的溶剂量均相同。在给药期间，每天称量母鼠体重，以便根据妊娠和哺乳期间的体重变化调整给药剂量，并监测其健康状况。\n
\n本研究分两个阶段进行。第一组共涉及 169 只母鼠，每组处理 13-29 只母鼠：油载体、炔雌醇 (EE2) (0.05、0.5、5 或 50 μg/kg/天) 或 BPA (2、20 或 200 μg/kg/天)。第二组试验（block 2）旨在扩大测试的EE2剂量范围，共纳入82只母鼠，每组处理6-14只：油载体组、EE2组（0.05、0.15、0.5、1.5、5、15或50 μg/kg/天）或BPA组（20或200 μg/kg/天）。
\nHowdeshell等人（2008）此前已发表过炔雌醇（EE2）和BPA对母鼠及其F1代雄性后代的影响。母鼠妊娠期间的体重增加量从给药开始（GD7）计算至GD20，数据分析仅包括妊娠且存活至GD20的母鼠。哺乳期母鼠体重增加的计算从出生后第2天（PND2）至给药结束（PND18），且仅包括幼崽存活至断奶的母鼠。\n\n

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\n\n对雄性和雌性LE大鼠进行对照试验。[3]
\n在研究用炔雌醇（EE2）或双酚A（BPA）处理的动物之前，我们对未经处理的LE大鼠进行了糖精偏好研究，以确认我们计划用于评估子宫内EE2和BPA影响的行为学方法能够表现出预期的性别二态性。本实验旨在确定雌性大鼠是否对浓度为 0.50% (w/v)（5 克糖精加入 1 升去离子蒸馏水中）或 0.25% (w/v)（2.5 克糖精加入 1 升水中）的糖精溶液表现出更大的偏好。成年雄性（每剂量组 n = 3–5）和成年雌性完整 LE 大鼠（每剂量组 n = 4）购自 Charles River Laboratories。动物收到后单独饲养，并在测试前适应 2 周。\n

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\n\n实验雌性大鼠的糖精偏好。[3]
\n在预实验之后，本研究的第一阶段测量了妊娠和哺乳期暴露于不同剂量炔雌醇 (EE2) 或双酚 A (BPA) 的雌性大鼠的糖精偏好（样本量见图 5）。在为期5天的实验中，测定了雌性对0.25% (w/v) 糖精溶液与去离子蒸馏水的偏好性，并使用PROC GLM程序分析了这5天内的平均糖精偏好性。
\n随后，对雌性进行卵巢切除术，并再次测量其活动水平，以确定切除卵巢和内源性雌激素是否会将雌性的行为降低至雄性水平。之后，对雌性进行第三次测试，测试前，雌性每天口服0（玉米油，0.5 μl/g体重）、175或275 μg/kg/天的炔雌醇(EE2)，持续14天。基于该实验结果，我们连续14天每天给予雌性小鼠275 μg/kg的EE2，以恢复其发育过程中暴露于EE2和BPA的小鼠的活动水平。\n

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\n\n评估经炔雌醇（EE2）或BPA处理的雌性小鼠的8字迷宫活动。[3]
\n在研究的第一组卵巢切除雌性小鼠中测量8字迷宫活动。术后恢复后，如上所述测量8字迷宫活动水平（试验1）。随后，雌性大鼠经灌胃给予275 μg/kg炔雌醇（EE2）14天，并在8字迷宫中再次进行测试（试验2；样本量见图6）。\n
\n口服炔雌醇（EE2）后SD和LE大鼠脊柱前凸行为和子宫重量的初步研究：EE2的剂量反应。\n使用未经处理的成年卵巢切除雌性大鼠，给予炔雌醇（EE2）后，再给予孕酮以激活脊柱前凸行为，研究脊柱前凸行为。新生期雌激素暴露导致雌性化后，雌性大鼠的脊柱前凸行为水平较低（Gorski，1986）。\n
\n本研究使用了成年卵巢切除的SD和LE大鼠以及成年未切除卵巢的SD雄性大鼠作为刺激样本。雌性大鼠两只一笼饲养于光照周期颠倒的房间内（晚上9:00至上午11:00开灯），术后至少恢复2周并适应改变后的光照周期，之后用于行为学测试。在本实验中，对卵巢切除的成年雌性LE大鼠进行灌胃，连续两天给予不同剂量的炔雌醇（EE2）油剂（0、2.5、5、10、12.5、19、25、37.5、50、65、80、95、110、125和250 μg/kg），随后在第三天皮下注射0.5 mg孕酮油剂，以确定能够稳定诱导对照组雌性大鼠出现该行为的最佳EE2口服剂量。每只雌性大鼠在不同剂量水平下重复测试两到三次。本实验（图 7）包括 LE 和 SD 雌性大鼠，以确定 EE2 的剂量反应是否存在品系差异。\n
\n一项类似的实验比较了炔雌醇 (EE2) 对 LE 和 SD 大鼠子宫重量的剂量相关效应，以确定哪个雌激素依赖性终点对低剂量炔雌醇 (EE2) 更敏感，即子宫重量增加或脊柱前凸行为的诱导。切除卵巢的LE和SD雌性大鼠连续2天灌胃给予0、0.5、1、2.5、5、10、25、50或250 μg/kg的EE2，并在第三天进行解剖，测量子宫湿重。\n
\n我们使用炔雌醇（EE2）来激活雌激素依赖性行为并测量子宫重量（图7），因为我们的初步研究表明，EE2可以诱导雌性大鼠的迷宫行为和脊柱前凸行为，而根据未发表的研究，我们怀疑每日单次注射雌二醇无法如此有效地诱导这些行为。

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50 mg/kg

大鼠

吸收、分布和排泄
口服30µg炔雌醇后，血药浓度峰值（Cmax）为74.1±35.6pg/mL，达峰时间（Tmax）为1.5±0.5h，曲线下面积（AUC）为487.4±166.6pgh/mL。贴剂给药1.2mg后，血药浓度峰值（Cmax）为28.8±10.3pg/mL，达峰时间（Tmax）为86±31h，曲线下面积（AUC）为3895±1423pgh/mL。
炔雌醇59.2%经尿液和胆汁排出，2-3%经粪便排出。
超过90%的炔雌醇以原药形式排出体外。
口服30µg的表观分布容积为625.3±228.7L，局部用药1.2mg的表观分布容积为11745.3±15934.8L。
炔雌醇的静脉清除率为16.47L/h，估计肾清除率约为2.1L/h。口服30µg的清除率为58.0±19.8L/h，局部用药1.2mg的清除率为303.5±100.5L/h。
炔雌醇吸收迅速且几乎完全。当比较最低和最高规格的片剂（0.100 mg 地索高诺酮/0.025 mg 炔雌醇和 0.150 mg 地索高诺酮/0.025 mg 炔雌醇）与溶液时，炔雌醇的相对生物利用度分别为 92% 和 98%。
外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素广泛分布于体内，通常在性激素靶器官中浓度较高。炔雌醇在血液中主要与白蛋白结合。尽管炔雌醇不与性激素结合球蛋白 (SHBG) 结合，但它能诱导 SHBG 的合成。
雌二醇、雌酮和雌三醇与葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起经尿液排出。
25 名既往未使用过口服避孕药的健康育龄妇女，每人服用一片含有 50、80 或 100 微克炔雌醇或 50 或 80 微克炔雌醇的药片。分别在服药前以及服药后 1、2、4 和 24 小时采集血样。使用初始稀释度为 1:100,000 的抗炔雌醇抗体。文中详细介绍了所采用的技术。服用炔雌醇后 1 小时采集的血样可获得血浆中炔雌醇浓度的峰值。 24小时后，5名受试者中有4名（服用50微克）血浆中未检测到药物，5名受试者中有1名（服用80微克）血浆中未检测到药物。使用炔雌醇时，药物清除曲线波动较大，峰值通常在2小时出现，但偶尔也会在4小时出现。在所有3个剂量水平的炔雌醇中，24小时后均检测到可测量的血清炔雌醇水平。这些水平的达到速度较慢，且低于给予炔雌醇时的水平。与天然雌激素炔雌醇不同，雌激素主要通过非特异性结合与血浆蛋白结合，因此与内源性类固醇相比，它们不太可能影响炔雌醇的代谢。此外，还给予了大量的炔雌醇。与天然雌激素炔雌醇不同，雌激素在体外以二炔基化形式结合。炔雌醇的药代动力学与天然雌激素不同。这使得血浆或尿液中雌酮和雌二醇的测量结果难以解读。
有关炔雌醇（共7种代谢物）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
炔雌醇可被UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A9和UGT2B7进行葡萄糖醛酸化。炔雌醇也可被SULT1A1、SULT1A3和SULT1E1进行硫酸化。炔雌醇也可被CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、CYP2C9和CYP1A2在2、4、6、7和16位羟基化。这些羟基化代谢物可被儿茶酚-O-甲基转移酶甲基化。甲氧基代谢物又可被硫酸化或葡萄糖醛酸化。
外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环中的雌激素处于代谢相互转化的动态平衡状态。这些转化主要发生在肝脏。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者均可转化为雌三醇，雌三醇是主要的尿代谢物。雌激素也通过肝脏中的硫酸盐和葡萄糖醛酸结合进行肠肝循环，结合物经胆汁分泌进入肠道，并在肠道中水解后被重吸收。在绝经后妇女中，相当一部分循环雌激素以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它作为循环储存库，用于合成活性更强的雌激素。炔雌醇代谢广泛，包括氧化和与硫酸盐及葡萄糖醛酸结合。硫酸盐是炔雌醇的主要循环结合物，而葡萄糖醛酸苷则主要存在于尿液中。主要的氧化代谢产物是2-羟基炔雌醇，由细胞色素P450的CYP3A4同工酶生成。炔雌醇的首过代谢部分被认为发生在胃肠道黏膜。炔雌醇可能经历肠肝循环。
由于肝脏代谢降低，炔雌醇的清除速度要慢得多。
已在大鼠、兔、豚鼠、犬和猴中开展了炔雌醇代谢的研究。炔雌醇能被大鼠肠道快速有效地吸收；据报道，在吸收过程中未发生明显的代谢转化。炔雌醇在大鼠体内的主要代谢途径是芳香环2-羟基化；B环（C-6/C-7）的羟基化作用微乎其微。大鼠肝脏的主要代谢产物是2-羟基炔雌醇及其甲基醚，即2-甲氧基炔雌醇和2-羟基炔雌醇-3-甲基醚。该代谢途径在人体内也十分重要。大鼠体内炔雌醇的代谢产物几乎全部经粪便排出。
有关炔雌醇（共10种代谢产物）的更多代谢/代谢物（完整）数据，请访问HSDB记录页面。
已知炔雌醇的人体代谢产物包括17-乙炔基-13-甲基-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6H-环戊并[a]菲-3,4,17-三醇和17-乙炔基-13-甲基-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6H-环戊并[a]菲-2,3,17-三醇。
炔雌醇是已知的美雌醇的人体代谢产物。
肝脏代谢。定量分析表明，炔雌醇在大鼠和人体内的主要代谢途径与天然雌激素一样，均为芳香族羟基化。
半衰期：36 ± 13 小时

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生物半衰期
口服 30µg 的半衰期为 8.4±4.8 小时，局部用药 1.2mg 的半衰期为 27.7±34.2 小时。
已对 19-去甲-17α-孕-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇（炔雌醇，Progynon C）（EE2）在雌性大鼠、兔、比格犬和恒河猴体内的药代动力学进行了研究，静脉注射剂量为 0.1 或 0.01 mg/kg，灌胃剂量为 1 mg/kg。猴子和狒狒。静脉注射后，血浆中原形药物的分布呈双相性，初始半衰期为0.3至0.5小时，末端半衰期为2.3至3.0小时。总血浆清除率与总肝脏血浆流量相当，甚至更高（大鼠），表明雌激素在肝脏中迅速生物转化。胃内EE2的全身生物利用度在大鼠中为3%，在兔中为0.3%，在狗中为9%，在恒河猴中为0.6%，在狒狒中为2%，远低于人类（40%）。在回顾性解读药理学和毒理学数据以及设计新研究时，应考虑实验室动物和人类之间 EE2 的药代动力学和系统利用度的差异。
……据报道，消除半衰期为 13 至 27 小时。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
本记录包含单独使用炔雌醇的特定信息。对口服避孕药感兴趣的用户应查阅题为“口服复方避孕药”的记录。
关于哺乳期单独使用炔雌醇的信息很少。乳汁中的浓度似乎很低。根据对含炔雌醇的口服避孕药的研究，乳房增大等即时副作用似乎很少发生。每日剂量达到 30 微克或更高时，可能会抑制泌乳。对泌乳的影响程度可能取决于剂量和产后开始用药的时间。如果在产后约 6 周乳汁分泌尚未完全建立之前开始服用雌激素，则最有可能出现这种情况。雌激素水平的下降可能发生在接触雌激素的最初几天。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，尚未找到关于单独使用炔雌醇对母乳喂养婴儿影响的已发表信息。然而，有病例报告显示，服用含有炔雌醇或其前体药物炔雌醇的复方口服避孕药的母亲所生的婴儿出现乳房增大。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，尚未找到关于炔雌醇对乳汁分泌影响的已发表信息。然而，大量关于含有炔雌醇或其前体药物炔雌醇的复方避孕药的研究表明，每日剂量达到或超过30微克可能会干扰泌乳。一项使用含有10微克炔雌醇的避孕药的研究发现，该药对哺乳没有影响。
一项回顾性队列研究比较了371名在青春期接受高剂量雌激素（每日3毫克己烯雌酚或150微克炔雌醇）治疗以降低成年身高的女性与409名未接受雌激素治疗的女性。两组女性的母乳喂养持续时间没有差异，表明青春期高剂量雌激素对日后的母乳喂养没有影响。

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蛋白质结合
炔雌醇在血清中与白蛋白的结合率为98.3-98.5%，但也会与性激素结合球蛋白结合。

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毒性概述
鉴定：炔雌醇是一种合成类固醇，由雌酮制备。它是一种白色至乳白色或略带黄白色的粉末或晶体。不溶于水，溶于乙醇。适应症：最常见的用途是作为复方口服避孕药中的雌激素成分。也用于治疗更年期和绝经后症状，特别是血管舒缩症状。用于治疗女性性腺功能减退症，以及作为乳腺癌和前列腺癌恶性肿瘤的姑息治疗。也用于治疗部分女性痤疮和特纳综合征。人体暴露：主要风险和靶器官：炔雌醇急性中毒会导致轻微的、自限性症状，通常累及胃肠道。慢性中毒会增加心血管疾病的风险，包括心肌梗死、脑血管疾病、血栓栓塞性疾病、胆囊疾病以及某些人群罹患某些癌症的风险。临床表现概述：炔雌醇急性中毒症状轻微且可自行缓解。可能出现恶心、呕吐，偶见阴道突破性出血。与其他雌激素一样，炔雌醇的慢性毒性会增加某些人群发生卒中、心肌梗死和血栓栓塞性疾病的风险。可能出现黄疸、高血压、鼻塞、头痛、头晕和体液潴留。子宫内膜癌、乳腺癌和某些肝癌的发生率可能高于普通人群。禁忌症：炔雌醇的禁忌症与一般雌激素的禁忌症相同，包括：已知或疑似乳腺癌（接受转移性疾病治疗的特定患者除外）；已知或疑似雌激素依赖性肿瘤；已知或疑似妊娠；不明原因的异常生殖器出血；活动性血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病。既往有血栓性静脉炎、血栓形成或血栓栓塞性疾病史，且与既往使用含雌激素化合物有关。吸收途径：炔雌醇可从胃肠道迅速且完全吸收。C17 位的炔基取代可抑制首过代谢。据报道，其生物利用度为 40%。分布途径：广泛与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合。由于其亲脂性，游离分子广泛分布于组织中。口服后 2 至 3 小时出现血浆峰浓度。第二个峰出现在 12 小时，被认为代表广泛的肠肝循环。生物半衰期：单次口服治疗剂量后，生物半衰期约为 7.7 小时。据报道，消除半衰期为 13 至 27 小时。代谢：与其他雌激素相比，其代谢缓慢。生物转化的主要途径是通过2-羟基化以及2-和3-甲基醚的形成。首过代谢主要发生在肠壁。通过暴露途径清除：部分硫酸盐和葡萄糖醛酸苷代谢物会发生肠肝循环，因此部分会通过粪便排出。肾脏也会进行排泄。作用机制：毒物动力学：据报道，使用雌激素会使胆囊疾病的发生率增加2至3倍。这被认为是由于胆汁中胆固醇饱和度增加和胆汁酸分泌减少所致。此外，许多研究已经探讨了雌激素（包括炔雌醇）对凝血的不良影响。这些研究分别使用了雌激素单独作用以及雌激素与孕激素联合作用。然而，目前尚未就生理剂量或药理剂量的最终结果达成共识。药效学：与其他类固醇激素一样，炔雌醇被认为主要通过调节基因表达发挥作用。作为一种亲脂性激素，它易于扩散穿过细胞膜，与位于细胞核内的雌激素受体结合。雌激素受体存在于女性生殖道、乳腺、垂体、下丘脑、骨骼、肝脏和其他组织中。受体与特定的核苷酸序列相互作用，导致激素调控基因的转录增加或减少。不同组织对受体激活的反应可能有所不同。其理想的治疗作用包括作用于女性生殖道（通常与孕激素联合使用），炔雌醇可刺激输卵管的增殖和分化，并增强输卵管肌肉活动。炔雌醇还能增加宫颈粘液的含水量，并促进子宫肌层的收缩。雌激素，包括炔雌醇，能够抑制骨吸收，从而对骨量产生积极影响。接受包括炔雌醇在内的单一雌激素替代疗法的女性，其子宫内膜增生和癌症的风险增加，这一点已得到充分证实。20世纪70年代和80年代的数据显示，子宫内膜癌的风险增加了2到15倍。剂量越高、疗程越长，风险越大。然而，在雌激素替代疗法中添加孕激素则具有保护作用。关于炔雌醇疗法和其他雌激素是否会增加乳腺癌风险，还需要更多的研究才能得出结论。目前已有相互矛盾的研究结果。一项对20世纪70年代和80年代数据的回顾表明，乳腺癌风险有中等程度的增加，但这种增加是在治疗5年后才出现的。致畸性：目前尚无炔雌醇致畸性的具体数据。有报告指出，胎儿暴露于雌性激素与先天性异常有关，包括心脏缺陷和肢体缺陷。其他雌激素，例如己烯雌酚，与妊娠早期服用该药的母亲所生的女性后代发生阴道和宫颈腺癌有关。妊娠期摄入己烯雌酚还与男性后代的多种其他异常有关，包括睾丸较小和泌尿生殖系统异常。虽然尚未发现将炔雌醇与这些发现直接联系起来的研究，但此类化合物的药理学相似性提示应谨慎使用。主要不良反应：治疗剂量炔雌醇的主要不良反应与其雌激素和代谢作用直接相关，包括水钠潴留，可能导致水肿、体重增加和乳房胀痛。此外，还有性欲改变和撤退性阴道出血的报道。可能出现肝功能损害、黄疸和胆结石。还描述了头痛、抑郁、头晕、葡萄糖耐受不良和对隐形眼镜过敏等症状。用于治疗转移性癌时，大剂量可能导致高钙血症。恶心、呕吐和腹泻并不少见。皮肤表现包括黄褐斑、皮疹和荨麻疹。也可能出现多形性红斑和结节性红斑。有高血压和血栓栓塞性疾病的报道。急性中毒：摄入：急性中毒症状较轻且可自行缓解。口服避孕药过量后曾有恶心、呕吐和突破性阴道出血的报道。雌激素过量也曾有鼻塞、视力障碍、头痛和高血压的报道。动物/植物研究：相关动物数据：在大鼠中证实了长期服用口服避孕药与肝癌发生之间的相关性。单次植入雌二醇两周后，可诱导仓鼠肾脏DNA断裂，但肝脏DNA未见断裂。暴露于雌激素的动物可诱发肾脏、骨骼、睾丸、子宫和乳腺肿瘤。致突变性：雌二醇可诱导仓鼠肾细胞DNA断裂，但肝细胞DNA未见断裂。国际化学品安全规划署；毒物信息专论：乙胺丁醇（PIM 221）（1997）。截至2005年5月19日，可从以下网址获取：https://www.inchem.org/pages/pims.html
雌激素扩散到靶细胞并与蛋白质受体相互作用。靶细胞包括女性生殖道、乳腺、下丘脑和垂体。雌激素可增加肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG）、甲状腺结合球蛋白（TBG）和其他血清蛋白，并抑制垂体前叶分泌卵泡刺激素（FSH）。这一级联反应始于雌激素与雌激素受体的结合。雌激素与孕激素联合使用可抑制下丘脑-垂体系统，减少促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌。

[1]. Increased mitochondrial superoxide production in rat liver mitochondria, rat hepatocytes, and HepG2 cells following ethinyl estradiol treatment. Toxicol Sci. 1999;51(2):224-35;
[2]. Enhanced mitochondrial gene transcript, ATP, bcl-2 protein levels, and altered glutathione distribution in ethinyl estradiol-treated cultured female rat hepatocytes. Toxicol Sci.2003;75(2):271-8. 2003;
[3]. In utero and lactational exposure to bisphenol A, in contrast to ethinyl estradiol, does not alter sexually dimorphic behavior, puberty, fertility, and anatomy of female LE rats. Toxicol Sci. 2010;114(1):133-48.
[4]. Inhibitory Effects of 17-α-Ethinyl-Estradiol and 17-β-Estradiol on Transport Via the Intestinal Proton-Coupled Amino Acid Transporter (PAT1) Investigated In Vitro and In Vivo. J Pharm Sci . 2021 Jan;110(1):354-364. .

根据一个由科学和健康专家组成的独立委员会的说法，炔雌醇可能致癌。
炔雌醇是一种白色至乳白色细粉，属于合成类固醇，常与孕激素联合用作口服避孕药。
17α-炔雌醇是一种3-羟基类固醇，是雌二醇在17位被炔基取代的产物。它是一种由雌二醇合成的异雌激素，口服后已被证实具有很高的雌激素活性。它是一种异雌激素。它是一种17-羟基类固醇、末端炔烃化合物和3-羟基类固醇，其功能与17β-雌二醇和雌二醇相关。
炔雌醇于1938年由汉斯·赫洛夫·因霍芬和沃尔特·霍尔韦格在先灵公司首次合成。炔雌醇的研发旨在开发一种口服生物利用度更高的雌激素。通过在雌二醇的17号碳原子上引入乙炔基，实现了这一目标。炔雌醇很快取代了避孕药中的炔雌醇。炔雌醇于1943年6月25日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。
炔雌醇是一种雌激素。其作用机制是作为雌激素受体激动剂。
据报道，在有相关数据的生物体中发现了柔毛薄荷（Minthostachys mollis）、刺毛艾氏藻（Elsholtzia eriostachya）以及一些其他生物体。
炔雌醇是一种半合成雌激素。炔雌醇与雌激素受体复合物结合并进入细胞核，激活参与雌激素细胞反应的基因的DNA转录。该药物还能抑制附睾组织中的5α-还原酶，从而降低睾酮水平，并可能延缓前列腺癌的进展。除了抗肿瘤作用外，炔雌醇还能预防骨质疏松症。在动物模型中，短期使用该药物已被证明能提供针对乳腺癌的长期保护作用，模拟妊娠的抗肿瘤效应。(NCI04)
炔雌醇是一种半合成的烷基化雌二醇，具有17-α-炔基取代基。口服后具有很高的雌激素活性，常用作口服避孕药中的雌激素成分。炔雌醇主要以复方口服避孕药的形式销售，商品名包括Alesse、Tri-Cyclen、Triphasil和Yasmin。美国食品药品监督管理局 (FDA) 的标签包含一个黑框警告，指出由于会增加严重心血管副作用的风险，35 岁以上吸烟的女性不应使用复方口服避孕药。
一种半合成的烷基化雌二醇，带有 17-α-乙炔基取代基。口服后具有很高的雌激素活性，常用作口服避孕药中的雌激素成分。
另见：炔雌醇；炔诺酮（成分）；炔雌醇；乙炔二醇二乙酸酯（成分）；炔雌醇；依托孕烯（成分）……查看更多……

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药物适应症
炔雌醇与其他药物联合使用，用于避孕、治疗经前焦虑症、中度痤疮、中度至重度更年期血管舒缩症状以及预防绝经后骨质疏松症。
FDA标签

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作用机制
炔雌醇是一种合成雌激素化合物。雌激素的使用会对身体产生多种影响，包括降低骨密度。复方口服避孕药通过抑制促性腺激素、增稠宫颈粘液以阻止精子游动以及阻止子宫内膜发生受精卵着床所需的改变来抑制排卵。炔雌醇会降低黄体生成素水平，从而减少子宫内膜的血管分布。它还能增加性激素结合球蛋白。
内源性雌激素主要负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征的形成。尽管循环雌激素处于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是主要的细胞内雌激素，并且在受体水平上比其代谢产物雌酮和雌三醇的效力要强得多。……绝经后，大部分内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮在周围组织中转化为雌酮而产生的。因此，雌酮及其硫酸结合形式——硫酸雌酮，是绝经后妇女体内最丰富的循环雌激素。炔雌醇的药理作用与内源性雌激素相似。雌激素通过与雌激素反应组织中的核受体结合发挥作用。迄今为止，已鉴定出两种雌激素受体。它们在不同组织中的比例有所不同。循环雌激素通过负反馈机制调节垂体分泌促性腺激素，包括黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH)。雌激素的作用是降低绝经后妇女体内这些激素水平的升高。雌激素在女性的生殖系统、骨骼系统、心血管系统和中枢神经系统中发挥着重要作用，其主要作用机制是通过调节基因表达。当雌激素与雌激素受体的配体结合域结合时，生物反应启动，导致受体构象发生变化，进而通过靶基因启动子的特定雌激素反应元件 (ERE) 启动基因转录；随后，靶基因的激活或抑制由受体的两个不同的转录激活域（即 AF-1 和 AF-2）介导。雌激素受体还利用不同的反应元件（例如AP-1）和其他信号通路介导基因转录。近年来，雌激素及其受体的分子药理学研究取得了显著进展，开发出了选择性雌激素受体调节剂（例如氯米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬）。这些药物能够结合并激活雌激素受体，但其作用具有组织特异性，与雌激素的作用机制截然不同。这些药物的组织特异性雌激素激动剂或拮抗剂活性似乎与其雌激素受体复合物的结构差异有关（例如，雷洛昔芬的AF-2表面形貌与雌激素（雌二醇）-雌激素受体复合物的结构差异）。此外，研究人员还发现了第二种雌激素受体，至少存在两种雌激素受体（ER-α和ER-β）可能有助于解释选择性调节剂的组织特异性活性。尽管雌激素受体在骨骼、心血管组织和中枢神经系统中的作用仍在研究中，但新出现的证据表明，雌激素受体在这些组织中的作用机制与雌激素受体在生殖组织中的作用方式不同。/雌激素概述/
在包括女性生殖器官、乳腺、垂体和下丘脑在内的雌激素反应组织中，已鉴定出雌激素的胞内溶胶结合蛋白。雌激素结合蛋白复合物（即溶胶结合蛋白和雌激素）分布到细胞核中，在那里刺激DNA、RNA和蛋白质的合成。这些受体蛋白的存在是转移性乳腺癌女性对雌激素治疗产生缓解反应的原因。/雌激素概述/
雌激素通常对血液胆固醇和磷脂浓度有有利影响。雌激素以剂量依赖的方式降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度。雌激素治疗相关的LDL-C浓度降低似乎是由于LDL分解代谢增加所致，而甘油三酯浓度升高则是由富含甘油三酯的大型极低密度脂蛋白（VLDL）生成增加所致；血清HDL-C浓度的变化似乎主要源于HDL2-胆固醇中胆固醇和载脂蛋白A-1含量的增加以及HDL3-胆固醇的轻微增加。/雌激素一般说明/
有关炔雌醇（共7种）的更多作用机制（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

C20H24O2

296.4

296.177

C, 81.04; H, 8.16; O, 10.80

57-63-6

313-06-4 (cypionate) ; 57-63-6 (ethinyl) ; 3571-53-7 (undecylate); 50-28-2; 172377-52-5 (sulfamate); 50-50-0 (benzoate); 979-32-8 (valerate); 113-38-2 (dipropionate); 57-63-6

5991

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

457.2±45.0 °C at 760 mmHg

182-183 °C(lit.)

211.2±23.3 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.624

4.52

40.46

2

2

1

22

505

5

C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC[C@]2(C#C)O)CCC4=C3C=CC(=C4)O

BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N

InChI=1S/C20H24O2/c1-3-20(22)11-9-18-17-6-4-13-12-14(21)5-7-15(13)16(17)8-10-19(18,20)2/h1,5,7,12,16-18,21-22H,4,6,8-11H2,2H3/t16-,17-,18+,19+,20+/m1/s1

(8R,9S,13S,14S,17R)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。