G551D-CFTR (EC50: 100 nM), F508del-CFTR (EC50: 25 nM)
Ivacaftor (10 µM) enhances the PC secretion activity by 3 times for ABCB4-G535D, 13.7 times for ABCB4-G536R, 6.7 times for ABCB4-S1076C, 9.4 times for ABCB4-S1176L, and 5.7 times for ABCB4-G1178S. Ivacaftor fixes the ABCB4 mutants' functional defect[1]. In comparison to R1162X CFTR cells, Ivacaftor (10 μM) dramatically boosts CFTR activity in W1282X-expressing cells[2]. Despite testing 160 targets, including the GABAA benzodiazepine, ivacaftor demonstrates no discernible activity. Compared to F508del HBEs, ivacaftor exhibits a 10-fold shift in potency, increasing chloride secretion with an EC50 of 0.236 ± 0.200 μM[3]. VX-770 elevates the CFTR channel open probability (Po) in recombinant cells for both the G551D gating mutation and the F508del processing mutation. At an EC50 of 25 nM, VX-770 about 6-fold enhances forskolin-stimulated IT in temperature-corrected F508del-FRT cells[4].

Ivacaftor (10 µM) 使 ABCB4-G535D 的 PC 分泌活性增强 3 倍，对于 ABCB4-G536R 增强 13.7 倍，对于 ABCB4-S1076C 增强 6.7 倍，对于 ABCB4-S1176L 增强 9.4 倍，对于 ABCB4-G1178S 增强 5.7 倍。 Ivacaftor 修复了 ABCB4 突变体的功能缺陷[1]。与 R1162X CFTR 细胞相比，Ivacaftor (10 μM) 显着增强 W1282X 表达细胞中的 CFTR 活性[2]。尽管测试了 160 个靶点，包括 GABAA 苯二氮卓类药物，ivacaftor 没有表现出明显的活性。与 F508del HBE 相比，ivacaftor 的效力变化了 10 倍，增加了氯离子分泌，EC50 为 0.236 ± 0.200 μM[3]。 VX-770 提高重组细胞中 G551D 门控突变和 F508del 加工突变的 CFTR 通道开放概率 (Po)。在 EC50 为 25 nM 时，VX-770 在温度校正的 F508del-FRT 细胞中将毛喉素刺激的 IT 增强约 6 倍[4]。

---

在稳定表达W1282X CFTR的CFBE41o-细胞中，用G418（250 µg/mL，处理48小时）诱导通读后，急性加入伊伐卡托（10 µM），可显著协同增强毛喉素诱导的短路电流（Isc），表明CFTR活性增强。与缺乏功能性表面表达的R1162X表达细胞相比，这种协同效应在W1282X表达细胞中更为显著。[2]
在表达W1282X CFTR的FRT细胞单层中，类似的实验设置（G418预处理和急性加入伊伐卡托）显示，毛喉素诱导的跨上皮氯离子电导（Gt）显著增强。与CFBE41o-细胞相比，伊伐卡托与G418的协同效应在FRT细胞中更为明显。[2]
在来自一例W1282X/W1282X纯合子患者的原代人鼻上皮细胞中，与DMSO载体对照相比，用伊伐卡托（10 µM，孵育48小时）孵育可显著增加毛喉素刺激的短路电流（Isc）（0.4 ± 0.04 µA/cm² 对比 0.08 ± 0.003 µA/cm², P<0.01）。在毛喉素刺激后急性加入伊伐卡托（10 µM）并未进一步增加电流。[2]
患者HNE细胞中的CFTR mRNA水平约为野生型细胞的40%（0.4 ± 0.02倍），这与无义介导的衰变机制一致。[2]

在大鼠中，Ivacaftor（100–200 mg/kg，口服）具有良好的口服生物利用度[3]。 在一项大鼠剂量比例研究中，以1至200mg/kg的剂量在悬浮液中口服（VX-770，ivacaftor）后，AUC和Cmax呈线性增加（3、10、30和100为中等剂量）。在比格犬中观察到类似的趋势，将口服剂量从3 mg/kg增加到80 mg/kg（10、30和60为中等剂量），证实了高水平的口服吸收。 使用四种物种的异速生长标度法预测的（VX-770，ivacaftor）的人体肝脏清除率为4.7 mL min-1 kg-1，约占肝血流量的23%。基于其效力、选择性和良好的药代动力学特征，化合物48（VX-770，ivacaftor）被选为进一步的（预）临床评估，并最终被美国食品药品监督管理局批准用于治疗携带G551D突变的6岁及以上CF患者。[3]

---

囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因中的过早终止密码子（PTCs）导致CFTR蛋白无功能，是约11%CF致病等位基因的直接原因。众所周知，氨基糖苷和其他新型药物可以诱导PTCs的翻译再通，这是一种潜在的治疗方法。在PTCs中，W1282X CFTR是独一无二的，因为它是一种C末端CFTR突变，即使在截短状态下也能表现出部分活性。增效剂（VX-770）已被批准用于治疗G551D和其他门控突变的CF患者。基于先前的研究证明了ivacaftor对体外再通后PTC突变的有益作用，我们假设ivacaftor可能会增强表达W1282X CFTR的CF患者的CFTR活性，并且可以通过再通进一步增强。与R1162X CFTR细胞相比，Ivacaftor显著增加了W1282X表达细胞中的CFTR活性，并且通过氨基糖苷类G418的读取进一步增强。来自W1282X纯合子患者的原代鼻上皮细胞在ivacaftor (VX-770)存在下显示出CFTR功能的改善。同一患者服用依伐他汀后，肺部加重频率、BMI和胰岛素需求量显著改善，而FEV1在3年内保持稳定。这些研究表明，ivacaftor可能通过刺激截短蛋白的残余活性，对W1282X CFTR突变表达保持的患者具有中度临床益处，这表明需要进一步研究，包括添加有效的readthrough药物[2]。

---

对一例31岁W1282X突变纯合子女性CF患者给予伊伐卡托（150 mg，每日两次）治疗，在3年观察期内观察到临床获益。虽然第一秒用力呼气量占预计值的百分比保持稳定（未出现显著下降），但需要抗生素治疗的肺部急性加重频率从治疗前的每年3.6次显著降至治疗后的每年0.5次（P<0.05）。[2]
患者的营养状况显著改善，表现为开始伊伐卡托治疗后体重指数增加且BMI变化率为正向（P<0.001）。[2]
开始伊伐卡托治疗后，为控制CF相关糖尿病所需的平均每日胰岛素剂量显著减少。[2]
汗液氯离子浓度未出现具有临床意义的变化（从116 mEq/L降至114 mEq/L）。[2]

用于检测F508del CFTR增效剂活性的膜电位光学测定法[3] 为了鉴定F508del CFTR的增效剂，使用FLIPR III荧光板读取器开发了利用荧光电压传感探针的HTS测定格式。将稳定表达F508del CFTR的NIH-3T3细胞在27°C下孵育16-24小时，以纠正错误折叠的F508del CF TR。然后用浴溶液（160mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES，用NaOH的pH 7.4）洗涤细胞，并用与测试化合物（或DMSO载体对照）组合的荧光电压传感染料在室温下处理30分钟。该测定在FLIPR III上进行，使用含有毛喉素的无Cl浴溶液的单一液体添加步骤。检测到的膜电位变化是由于测试化合物对通过F508del CFTR的Cl–阴离子通量的增效剂活性。

Ussing Chamber Recordings[3]
除非另有说明，否则在记录之前，所有细胞都生长在保持在37°C的Costar Snapwell细胞培养插入物上。将细胞培养插入物安装到Using室（VCC MC8）中，以在电压钳模式（Vhold＝0mV）下记录ISC。为了测量ISC，基底外侧浴溶液含有以下物质（以mM为单位）：135 NaCl、1.2 CaCl2、1.2 MgCl2、2.4 K2HPO4、0.6 KH2PO4、10 N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸（HEPES）和10葡萄糖（用NaOH滴定至pH 7.4）。用等摩尔Na+葡萄糖酸盐（用NaOH滴定至pH 7.4）代替顶端的NaCl。对于HBE细胞，在存在基底外侧至顶端Cl–梯度的情况下测量ISC。正常Cl–溶液含有以下物质（单位：mM）：145 NaCl、0.83 K2HPO4、3.3 KH2PO4、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10葡萄糖、10 HEPES（用NaOH将pH调节至7.35）。低Cl–溶液含有以下物质（单位：mM）：145葡萄糖酸钠、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10葡萄糖、10 HEPES（用NaOH将pH调节至7.35）。ISC是使用获取和分析软件以数字方式获取的。[3]
cAMP测量[3]

---

施用测试化合物后FRT细胞中的总cAMP浓度（细胞和分泌的）根据制造商指示使用cAMP Screen 96孔免疫测定系统测定。简言之，将FRT细胞与测试化合物一起孵育15分钟，然后裂解并转移到提供有试剂盒的96孔测定板上。将板在室温下孵育1小时，之后将其显影，并使用LJL Biosystems的Acquest 384.1536测量发光。使用存在于每个平板中的cAMP标准曲线来测定cAMP浓度。

---

CFBE41o-和FRT细胞实验： 将稳定转染了表达W1282X或R1162X CFTR突变cDNA载体的CFBE41o-气道上皮细胞和Fischer大鼠甲状腺细胞培养成单层。为了评估通读与增效联合作用，细胞用氨基糖苷类抗生素G418（250 µg/mL）或DMSO载体对照预处理48小时。随后使用电生理技术评估CFTR功能。对于CFBE41o-细胞，在电压钳条件下于尤斯灌流室中测量短路电流。对于FRT细胞，测量跨上皮氯离子电导。使用毛喉素（方法细节中未指定浓度）刺激CFTR，随后在顶侧急性加入伊伐卡托（10 µM）。使用CFTR抑制剂CFTRinh-172（10 µM）确认CFTR特异性电流。[2]
原代人鼻上皮细胞实验： 通过鼻拭子从一名W1282X纯合子患者获取鼻上皮细胞，使用条件性重编程方法在培养中扩增，然后在气-液界面分化形成分化良好的气道单层。第一代细胞用伊伐卡托（10 µM）或DMSO载体对照（0.1%）孵育48小时。孵育后，将细胞单层置于改良的尤斯灌流室中，在电压钳条件和氯离子分泌梯度下进行实验。依次用毛喉素（20 µM）刺激CFTR，随后在顶侧急性加入伊伐卡托（10 µM）。通过CFTRinh-172（10 µM）的抑制来确认CFTR特异性电流。记录并分析短路电流。[2]
CFTR mRNA定量:从原代HNE细胞中提取总RNA。使用实时逆转录PCR定量CFTR mRNA水平，并与在相同条件下培养的表达野生型CFTR的HNE供体细胞中的水平进行标准化。[2]

1-200 mg/kg，口服大鼠体内药代动力学实验[3]
雄性小鼠、Sprague-Dawley大鼠、比格犬和食蟹猴（每组n=3）单次静脉注射以二甲基异山梨醇/乙醇/PEG400/5%葡萄糖水溶液（D5W）（10%/15%/35%/40%）配制的化合物，剂量为标称剂量，给药体积为1 mL/kg。通过留置颈动脉导管采集血样（0.3 mL，含肝素钠抗凝剂），采集时间点如下：静脉给药前、给药后5、15、30和45分钟以及1、2、4、6、8、12、24、36和48小时；口服给药前、给药后0.25、0.50、1、1.5、2、4、8、12和24小时。采用液相色谱-串联质谱法（LC/MS/MS）测定血浆样本中化合物的浓度，该方法的定量下限（LLOQ）为1 ng/mL，线性范围为1～2500 ng/mL。使用WinNonlin Professional Edition软件4.0.1版中的非房室模型分析模块，根据平均血浆浓度-时间曲线和测得的剂量值估算药代动力学参数。

伊伐卡托在胃肠道吸收良好。与含脂肪食物同服伊伐卡托后，血浆峰浓度在4小时达到（Tmax），最大浓度（Cmax）为768 ng/mL，AUC为10600 ng·hr/mL。建议与含脂肪食物同服伊伐卡托，因为脂肪可使其吸收率提高约2.5至4倍。口服后，伊伐卡托主要经代谢转化后经粪便排出，排出量占总剂量的87.8%。在排出的总剂量中，代谢物M1和M6占绝大部分，分别为22%和43%。伊伐卡托以原形药物形式经尿液排泄量极少。
健康志愿者在餐后状态下，每12小时口服150 mg，连续7天后，表观分布容积的平均值（±标准差）为353 (122) L。
健康受试者服用150 mg剂量后的清除率/血药浓度（CL/F）（标准差）为17.3 (8.4) L/hr。

---

伊伐卡托在人体内代谢广泛。体外和临床研究表明，伊伐卡托主要由CYP3A代谢。代谢的主要产物是M1和M6。M1虽然药效仅为母体化合物伊伐卡托的约六分之一，但仍被认为具有药理活性。另一方面，M6 不被认为具有药理活性，因为它所代表的效果不到母体化合物的五十分之一。

---

在一项临床研究中，单次服用伊伐卡托后，其表观终末半衰期约为 12 小时。另有资料显示，其半衰期范围为 12 至 14 小时。

◉ 哺乳期用药概要
母亲服用伊伐卡托治疗后，乳汁中的药物浓度较低，母乳喂养婴儿血清中的药物浓度极低。一项针对囊性纤维化中心的国际调查发现，服用该药物的母亲所哺乳的婴儿未出现不良反应。来自欧洲、澳大利亚和新西兰的呼吸系统专家工作组也认为，该药物在哺乳期使用可能是安全的。一名母乳喂养的婴儿在母亲接受治疗期间出现短暂的胆红素和肝酶升高，但无法确定是否与乳汁中的药物有关。在获得更多数据之前，建议在母亲接受伊伐卡托治疗期间，对哺乳婴儿的胆红素和肝酶进行监测。有报道称，在孕期服用该药物的母亲所哺乳的婴儿出现先天性白内障，因此建议对母乳喂养的婴儿进行白内障检查。轶事证据表明，母乳中的药物可能对母乳喂养婴儿的囊性纤维化病情有缓解作用。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位患有囊性纤维化的女性在孕期和产后接受了lumacaftor和ivacaftor治疗。她的婴儿在产后第29天之前一直纯母乳喂养，之后发现婴儿的直接胆红素、间接胆红素、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶水平升高。所有指标在产后第1天和第14天均正常。婴儿的母乳喂养比例减少至25%，第37天所有指标均恢复正常。之后母乳喂养比例增加至50%，然后增加至100%。第135天，在母亲同时服用左氧氟沙星和复方磺胺甲噁唑治疗期间，婴儿的直接胆红素水平升高。母乳喂养率降至75%，第154天直接胆红素水平恢复正常。作者指出，异常的检测结果不能明确归因于lumacaftor和ivacaftor治疗。
我们向欧洲、英国、美国、澳大利亚和以色列的成人囊性纤维化（CF）中心的首席临床医生发送了一份调查问卷，请求提供在妊娠和哺乳期使用CFTR调节剂的女性的妊娠结局的匿名数据。我们收到了来自31个中心和1名CF患者的回复，共涉及61名女性的64次妊娠，最终分娩60名活产婴儿。其中13名婴儿仅接受ivacaftor母乳喂养，9名婴儿接受lumacaftor和ivacaftor母乳喂养，5名婴儿接受tezacaftor和ivacaftor母乳喂养，共计27名婴儿通过母乳接触到ivacaftor，所有婴儿均未报告并发症。但未报告母乳喂养的程度。同一批作者进行了一项更新的调查，要求囊性纤维化（CF）临床医生报告孕妇在孕期和哺乳期接触过依来沙卡托（elexacaftor）、替扎卡托（tezacaftor）和伊伐卡托（ivacaftor）组合药物的情况。26名婴儿在母亲服用该组合药物期间接受了母乳喂养（喂养程度未说明）。母乳喂养的婴儿未报告任何不良反应。
一名婴儿的母亲因囊性纤维化服用依来沙卡托、伊伐卡托和替扎卡托。该婴儿接受了母乳喂养（喂养程度未说明）。尽管该婴儿携带导致囊性纤维化的CFTR基因突变，但婴儿健康，新生儿筛查结果为阴性。作者表示担忧，这些药物可能通过胎盘和母乳进入婴儿体内，导致筛查结果出现假阴性。
一名F508del基因杂合携带者的母亲怀孕并生下了一个纯合子婴儿。怀孕32周时，母亲开始服用成人常用剂量的依来沙卡托（elexacaftor）、伊伐卡托（ivacaftor）和特扎卡托（tezacaftor），以治疗胎儿胎粪性肠梗阻。婴儿于36周出生，出生后接受胰酶替代疗法并进行母乳喂养，同时母亲继续接受治疗。婴儿出生约1个月时，粪便弹性蛋白酶、转氨酶和胆红素水平恢复正常。婴儿的汗液氯化物水平虽然偏低，但比预期更接近正常值。作者推测，母乳中的药物可能减轻了婴儿的病情。
三名患有囊性纤维化的女性在孕期和产后哺乳期间服用依来沙卡托、伊伐卡托和特扎卡托，但未说明具体剂量。在产后8天至6个月的常规视力检查中，发现这些婴儿患有双侧小白内障（<1.0毫米），其中一只婴儿的白内障位于中央区域，另外两只婴儿的白内障位于视轴之外。在产后16天、9周和6个月确诊后，停止了母乳喂养。无法确定母乳喂养对白内障的影响。
卑诗省囊性纤维化诊所报告了两例怀孕并进行母乳喂养的女性。其中一位服用伊伐卡托（ivacaftor）并进行了42个月的母乳喂养（未说明喂养时长）。她的婴儿身体发育正常且健康，但存在语言发育迟缓。另一位女性服用的是Tricafta（伊伐卡托、依来卡托和替扎卡托）。她母乳喂养婴儿6个月（未说明喂养时长），婴儿未出现任何并发症。
一位患有囊性纤维化的女性在孕期和哺乳期（未说明喂养时长）早上服用伊伐卡托150毫克、替扎卡托100毫克和依来卡托200毫克，晚上服用伊伐卡托150毫克。婴儿出生10天后体重仍未恢复到出生时水平，大便边缘油腻，胰弹性蛋白酶水平低于胰腺功能正常的标准，但高于该突变纯合子新生儿的预期水平。婴儿开始服用胰酶制剂，到第20天，其胰弹性蛋白酶水平恢复正常。到出生后第45天，婴儿体重增加，大便正常。6个月大时，婴儿仍在母乳喂养，健康状况良好。作者认为，停止母乳喂养后，由于婴儿无法再通过乳汁摄入少量母亲的药物，症状可能会出现反弹。
一位患有囊性纤维化的女性从妊娠12周开始，每日服用100毫克依来沙卡托、50毫克替扎沙卡托、75毫克伊伐卡托，并在产后继续服用150毫克伊伐卡托。该母亲在继续治疗期间坚持纯母乳喂养，婴儿至少在3个月大时未观察到与药物相关的明显副作用。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。伊伐卡托约99%与血浆蛋白结合，主要与α1-酸性糖蛋白和白蛋白结合。

[1]. Functional defect of variants in the adenosine triphosphate-binding sites of ABCB4 and their rescue by the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator, ivacaftor (VX-770). Hepatology. 2017 Feb;65(2):560-570.

[2]. Therapeutic benefit observed with the CFTR potentiator, ivacaftor, in a CF patient homozygous for the W1282X CFTR nonsense mutation. J Cyst Fibros. 2017 Jan;16(1):24-29.

[3]. Discovery of N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (VX-770, ivacaftor), a potent and orally bioavailable CFTR potentiator. J Med Chem. 2014 Dec 11;57(23):9776-9.

[4]. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 3;106(44):18825-30.

伊伐卡托（Ivacaftor）是一种芳香酰胺，由4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的羧基与5-氨基-2,4-二叔丁基苯酚的氨基缩合而成。用于治疗囊性纤维化。它是一种CFTR增强剂，也是一种孤儿药。它属于喹诺酮类、酚类、芳香酰胺和单羧酸酰胺。
伊伐卡托（也称为Kalydeco或VX-770）是一种用于治疗囊性纤维化（CF）的药物。它由Vertex Pharmaceuticals公司生产和销售。该药于2012年1月31日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并于2012年底获得加拿大卫生部批准。伊伐卡托可作为单药治疗，也可与其他药物联合用于治疗囊性纤维化。囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因的多种不同突变之一引起。CFTR蛋白是一种离子通道，参与氯离子和钠离子跨细胞膜的转运。CFTR在肺、胰腺、肝脏、消化系统和生殖道等器官的上皮细胞中活跃表达。CFTR基因的改变会导致蛋白质的生成异常、错误折叠或功能障碍，从而导致跨细胞膜的液体和离子转运异常。因此，囊性纤维化患者会产生粘稠的黏液，这些黏液会堵塞产生黏液的器官导管，使患者更容易出现感染、肺损伤、胰腺功能不全和营养不良等并发症。在伊伐卡托（ivacaftor）问世之前，囊性纤维化（CF）的治疗主要集中于控制感染、营养支持、清除黏液和缓解症状，而非改善疾病本身或肺功能（FEV1）。值得注意的是，伊伐卡托是首个获批用于治疗CF根本病因（CFTR蛋白功能异常）而非缓解症状的药物。
伊伐卡托是一种囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）增强剂。其作用机制包括作为氯离子通道激活增强剂、细胞色素P450 2C9抑制剂、P-糖蛋白抑制剂和细胞色素P450 3A抑制剂。
另见：伊伐卡托；lumacaftor（成分）；Elexacaftor、ivacaftor、tezacaftor；ivacaftor（成分）；伊伐卡托；伊伐卡托（ivacaftor）、替扎卡托（tezacaftor）（成分）。

---

当以单药治疗（产品为Kalydeco）时，伊伐卡托适用于治疗1个月及以上、CFTR基因存在单一突变且根据临床和/或体外试验数据证实对伊伐卡托增效作用敏感的囊性纤维化（CF）患者。当与药物[lumacaftor]联合使用（产品为Orkambi）时，伊伐卡托适用于治疗1岁及以上、CFTR基因存在F508del突变纯合子的CF患者。如果患者的基因型未知，则应使用FDA批准的CF突变检测来检测CFTR基因两个等位基因上是否存在F508del突变。当与 [tezacaftor] 联合用于产品 Symdeko 时，它用于治疗 12 岁及以上、CFTR 基因中至少有一个突变的患者，或 12 岁及以上、被证实为 F508del 突变纯合子的 CF 患者。当与 tezacaftor 和 [elexacaftor] 联合使用于产品 Trikafta 中时，适用于治疗 12 岁及以上、CFTR 基因中至少携带一个 _F508del_ 突变的囊性纤维化患者。
Kalydeco 片剂的适应症为：作为单药疗法，用于治疗 6 岁及以上、体重 25 公斤或以上的囊性纤维化 (CF) 成人、青少年和儿童，这些患者携带 R117H CFTR 突变或囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR) 基因中的以下门控（III 类）突变之一：G551D、G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N 或 S549R（参见第 4.4 节和第 5.1 节）。与 tezacaftor/ivacaftor 片剂联合治疗，用于治疗患有囊性纤维化 (CF) 的成人、青少年和 6 岁及以上儿童，这些患者为 F508del 突变纯合子，或为 F508del 突变杂合子且在 CFTR 基因中具有以下突变之一：P67L、R117C、L206W、R352Q、A455E、D579G、711+3A→G、S945L、S977F、R1070W、D1152H、2789+5G→A、327226A→G 和 3849+10kbC→T。卡利德可颗粒剂可与伊伐卡托/替扎卡托/依来卡托片剂联合用于治疗至少携带一个 CFTR 基因 F508del 突变的 6 岁及以上囊性纤维化 (CF) 成人、青少年和儿童（参见 5.1 节）。卡利德可颗粒剂适用于治疗至少 4 个月大的婴儿、体重 5 公斤至不足 25 公斤的幼儿和儿童，这些儿童患有囊性纤维化 (CF)，且携带 R117H CFTR 突变或以下 CFTR 基因门控（III 类）突变之一：G551D、G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N 或 S549R（参见 4.4 节和 5.1 节）。用于治疗2岁至6岁以下、至少携带一个CFTR基因F508del突变的囊性纤维化（CF）患儿，需采用伊伐卡托/替扎卡托/依来卡托联合治疗方案。
囊性纤维化的治疗

---

多种CFTR突变与囊性纤维化表型相关，且疾病严重程度各不相同。最常见的突变是F508del-CFTR或delta-F508 (ΔF508)，影响全球约70%的CF患者。该突变导致第508位氨基酸苯丙氨酸缺失，造成CFTR蛋白生成受损，从而显著减少细胞膜上的离子转运蛋白数量。伊伐卡托单药治疗未能使携带delta-F508突变的患者获益，这很可能是由于细胞膜上可用的蛋白质数量不足，无法与药物相互作用并增强其作用。第二常见的突变是G551D，影响全球4-5%的囊性纤维化（CF）患者。该突变属于错义突变，细胞表面蛋白质数量充足，但通道的开放和关闭机制发生改变。伊伐卡托适用于治疗携带这种突变的CF患者，因为它能与细胞膜上的CFTR蛋白结合并增强其通道开放能力。伊伐卡托通过增强CFTR蛋白的活性发挥作用，CFTR蛋白是一种离子通道，参与氯离子和钠离子跨肺、胰腺和其他器官细胞膜的转运。CFTR基因的改变会导致蛋白质的生成、错误折叠或功能异常，从而导致跨细胞膜的液体和离子转运异常。伊伐卡托通过增强CFTR蛋白通道的开放概率（或门控能力），改善囊性纤维化（CF）症状和潜在的病理机制，尤其适用于CFTR门控机制受损的患者。伊伐卡托介导的CFTR氯离子转运的总体水平取决于细胞表面CFTR蛋白的量以及特定突变CFTR蛋白对伊伐卡托增强作用的反应程度。

---

伊伐卡托已获批用于治疗携带特定门控突变（例如G551D）以及其他导致CFTR蛋白在细胞表面表达和功能残留的突变的囊性纤维化患者。[2]
W1282X突变是位于CFTR C端区域的提前终止密码子（PTC）。与许多PTC不同，截短的W1282X蛋白如果到达细胞表面，可以保留部分氯离子通道功能。据推测，伊伐卡托（Ivacaftor）能够增强这种残余功能。[2]
本病例研究表明，伊伐卡托可能通过增强截短的CFTR蛋白的活性，为携带W1282X突变纯合子的囊性纤维化（CF）患者带来一定的临床获益。该研究还强调了使用患者自身原代细胞进行体外试验以预测个体治疗反应的潜在应用价值。[2]
在该患者中观察到的获益包括肺部急性加重频率降低、营养状况改善（BMI增加）和胰岛素需求量减少，同时肺功能（FEV1）保持稳定。[2]

C₃₀H₃₄N₂O₆S

550.67

550.213

1134822-09-5

Ivacaftor;873054-44-5;Ivacaftor-d4;Ivacaftor hydrate;1134822-07-3;Ivacaftor-d19;1413431-22-7

78357768

Typically exists as solid at room temperature

141

4

7

5

39

854

0

O=S(C1=CC=CC=C1)(O)=O.CC(C)(C2=C(C=C(C(C(C)(C)C)=C2)O)NC(C3=CNC4=C(C3=O)C=CC=C4)=O)C

YLVYFBOFAFDIBR-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H28N2O3.C6H6O3S/c1-23(2,3)16-11-17(24(4,5)6)20(27)12-19(16)26-22(29)15-13-25-18-10-8-7-9-14(18)21(15)28;7-10(8,9)6-4-2-1-3-5-6/h7-13,27H,1-6H3,(H,25,28)(H,26,29);1-5H,(H,7,8,9)

benzenesulfonic acid;N-(2,4-ditert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxamide

VX770 benzenesulfonate; VX 770 benzenesulfonate; Ivacaftor benzenesulfonate; 1134822-09-5; Ivacaftor (benzenesulfonate); benzenesulfonic acid;N-(2,4-ditert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxamide; VX-770 benzenesulfonate; Kalydeco benzenesulfonate; benzenesulfonic acid; ivacaftor; SCHEMBL2100017; VX-770; Ivacaftor; Trade name: KALYDECO.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

---

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

View More

注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

---

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

View More

口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

---

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。