Glucagon receptor

体外活性：LGD-6972 是一种新型口服胰高血糖素受体拮抗剂，其线性血浆药代动力学与每日一次给药一致，在健康和 T2DM 受试者中具有可比性。它还可以降低餐后状态的血浆葡萄糖。观察到空腹血浆胰高血糖素呈剂量依赖性增加，但 T2DM 受试者口服葡萄糖负荷后胰高血糖素水平降低，胰岛素水平升高。 LGD-6972 对胰高血糖素作用的抑制与健康受试者和 T2DM 受试者的血糖下降相关，其幅度足以预测 T2DM 患者的血糖控制随着治疗时间的延长而改善。给药 14 天后 LGD-6972 的安全性和药理学特征支持持续的临床开发。

LGD-6972 降低餐后状态的血浆葡萄糖。观察到空腹血浆胰高血糖素呈剂量依赖性增加，但 T2DM 受试者口服葡萄糖负荷后胰高血糖素水平降低，胰岛素水平升高。 LGD-6972 在测试剂量下具有良好的耐受性，临床实验室参数没有发生剂量相关或有临床意义的变化。没有受试者出现低血糖。

在健康受试者和 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中，LGD-6972 表现出线性血浆药代动力学特征，与每日一次的给药方案相符。所有组均显示空腹血糖呈剂量依赖性降低，T2DM 患者在第 14 天空腹血糖峰值达到 3.15 mM (56.8 mg/dL)。餐后，LGD-6972 也同样能降低血糖。在 T2DM 患者中，空腹血浆胰高血糖素水平呈剂量依赖性升高，但口服葡萄糖负荷后，胰高血糖素水平下降，胰岛素水平升高。在所测试的剂量下，LGD-6972 耐受性良好，不会引起剂量相关或具有临床意义的临床实验室参数改变。所有受试者均未发生低血糖。

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\n\n在 SAD 研究中，受试者为 21 至 65 岁的健康男性和女性。 2型糖尿病（T2DM）受试者的入选标准包括：糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%且≤10%，空腹血糖（FPG）<12.21 mmol/L，以及体重指数（BMI）为18.5～38.0 kg/m²。所有T2DM受试者均需在入院前2周至最后一次随访后停用所有降糖药物。在MAD研究中，受试者为21～65岁的男性和女性。 2 型糖尿病 (T2DM) 患者需满足以下条件：服用稳定剂量的二甲双胍 ≥ 12 周，且未使用其他降糖药物 > 3 周；HbA1c ≥ 6.5% 且 ≤ 10.5%；FPG ≥ 6.94 mmol/L 且 ≤ 14.43 mmol/dL；BMI 为 20 至 45 kg/m2。[1]
\n\n两项研究的主要排除标准包括：患有严重疾病，例如心血管疾病、血液系统疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病或胃肠道疾病；既往血压控制不佳；肝转氨酶水平（AST，丙氨酸氨基转移酶或 ALT，天冬氨酸氨基转移酶）> 10% × ULN；肌酸激酶 (CK) 水平 > 2 × ULN；血清甘油三酯水平 > 4.52 mmol/L。符合条件的女性必须已绝经、接受过绝育手术或采取有效的避孕措施。男性受试者必须已接受输精管结扎术，或同意其本人及任何女性伴侣将使用两种可接受的避孕方法。\n\n

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\n\n药代动力学[1]
\n采用经验证的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆中LGD-6972的浓度。在单次给药(SAD)研究中，于第1天测量24小时内的时间暴露曲线；在多次给药(MAD)研究中，于第1天和第14天测量24小时内的时间暴露曲线。在 MAD 研究中，于多个时间点测量了额外的谷浓度，以研究稳态药代动力学和清除率。\n\n

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\n\n药效学[1]
\n在 SAD 研究中，评估了健康受试者和 2 型糖尿病 (T2DM) 受试者的空腹血糖 (FPG)、空腹血浆胰高血糖素、胰岛素和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)。在 MAD 研究中，健康受试者和 T2DM 受试者的药效学变量包括 FPG、空腹胰高血糖素、总 GLP-1 和活性 GLP-1 以及胰岛素，这些指标在基线和整个 14 天治疗期间均进行了测量。所有 T2DM 受试者均在基线（第 -1 天）和第 14 天进行了七点血浆葡萄糖测量。在接受 10 mg LGD-6972 治疗的 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中，于第 -1 天和第 14 天进行 4 小时口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)，以测量受试者血糖、胰高血糖素、胰岛素以及活性和总 GLP-1 水平相对于基线的变化。\n\n建立了一个直接 Emax 模型，用于评估血浆 LGD-6972 浓度与空腹血糖基线变化之间的关系。该模型估算了最大降血糖效应 (Emax) 以及达到最大降血糖效应 50% 所需的血浆 LGD-6972 浓度 (EC50)。\n\n

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\n\nL6972-01 (NCT01919684) 和 L6972-02 (NCT02250222) 研究均按照良好临床实践 (GCP) 指南进行。机构审查委员会 (IRB) 在研究开始前审查并批准了研究方案。所有受试者均签署了书面知情同意书。这两项研究的主要目的是评估口服 LGD-6972 的安全性和耐受性。次要目的是描述 LGD-6972 的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 特征。\n[1]
\nL6972-01 研究是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量 (SAD) 研究，分为两部分进行。第一部分评估了 LGD-6972 在六组健康受试者（每组八人）中的疗效，第二部分评估了 LGD-6972 在一组八名 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中的疗效。在第一部分中，健康受试者按 3:1 的比例随机分配，分别接受单次口服 2、10、40、120、240 或 480 mg 的 LGD-6972 或安慰剂，所有受试者均在空腹状态下服用。在评估了先前剂量水平的安全性、耐受性和初步药代动力学数据后，进行了剂量递增。经过21天的洗脱期后，空腹服用40 mg剂量的受试者在摄入高脂早餐后再次服用40 mg剂量，以研究食物对LGD-6972药代动力学的影响。在第二部分中，2型糖尿病受试者在空腹状态下单次服用40 mg LGD-6972，此前已向健康受试者给予了等效剂量，并评估了安全性数据。所有受试者在给药后均在研究中心隔离48小时，并在给药后第5、7和14天返回研究中心进行随访。\n[1]
\nL6972-02研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、序贯、多剂量递增（MAD）研究，在三个研究中心进行，受试者包括血糖正常的健康受试者（n = 12）和使用稳定的二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者（n = 36）。12名健康受试者按3:1的比例随机分组，分别接受每日一次空腹口服15 mg LGD-6972或安慰剂，疗程14天。2型糖尿病患者（每剂量组12名）按3:1的比例随机分组，分别接受每日一次空腹口服5 mg、10 mg或15 mg LGD-6972或安慰剂，疗程14天。受试者在为期14天的治疗期间全程被隔离在研究中心，并返回研究中心进行最多三次每周随访。在对先前剂量水平的安全性、耐受性和初步药代动力学数据进行评估后，对2型糖尿病（T2DM）受试者开始给药和剂量递增。\n[1]
\n在两项研究中，受试者每日一次接受安慰剂或LGD-6972水溶液，该溶液由CAPTISOL®（β-环糊精磺丁基醚钠）配制而成。受试者在临床药理学单元隔离期间接受标准化膳食。通过定期体格检查和生命体征测量、临床实验室检查、12导联心电图（ECG）以及持续不良事件观察来评估安全性和耐受性。\n

单次口服2至480 mg LGD-6972后吸收良好。图1A显示了健康受试者和2型糖尿病受试者空腹给药后不同剂量组的平均LGD-6972血浆浓度。大多数剂量组的达峰时间（Tmax）约为给药后6-8小时（见补充信息表S2）。在健康受试者中，随着LGD-6972剂量的增加，最大浓度（Cmax）和总暴露量[曲线下面积（AUC）]均增加。所有剂量组的消除半衰期为39.2至58.5小时。尿液中未检测到LGD-6972（数据未显示）。在健康受试者中，空腹状态下服用40 mg LGD-6972后，Cmax和AUC比进食状态下高22.5%（见补充信息表S2）。 2型糖尿病（T2DM）受试者的Cmax高于健康受试者，但两组受试者的总体暴露量（AUC）相似（见补充信息表S2）[1]。重复给药后LGD-6972的血浆药代动力学特征与单次给药（SAD）研究中观察到的结果相似且可预测。图1B和1C分别显示了第14天血浆LGD-6972的平均浓度和平均谷浓度。补充信息表S3列出了各组的平均血浆LGD-6972药代动力学参数。Cmax和暴露量均呈剂量比例增加。健康受试者和T2DM受试者在接受15 mg LGD-6972治疗14天后，其药代动力学特征相似（图1B）。与 SAD 研究结果一致，LGD-6972 在所有剂量组中均表现出较长的半衰期（43.7 至 58.6 小时），在 2 型糖尿病患者接受 14 天治疗后，AUC0-24hr 的累积比率达到 2.5 至 3.1（见补充信息表 S3）。所有组在治疗结束时均达到稳态药代动力学（图 1C）。[1]

LGD-6972 在最高测试剂量（480 mg）下耐受性良好。健康受试者和 2 型糖尿病 (T2DM) 受试者均未发生严重不良事件 (SAE)，也未因不良事件 (AE) 而退出研究。血液学、临床化学、尿液分析、心电图或生命体征均未出现具有临床意义或剂量依赖性的变化，也未报告低血糖。在健康受试者中观察到与研究药物相关的治疗期间出现的不良事件 (TEAE)，但在任何 T2DM 受试者中均未观察到。表 1 概述了健康受试者按治疗分组的不良事件。最常见的 TEAE 为头痛 (n = 5) 和胃肠道疾病 (n = 4)。大多数 TEAE 的严重程度为轻度或中度；然而，一名接受 480 mg 剂量的健康受试者出现了两例严重治疗期间出现的不良事件（头痛和恶心）[1]。

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在健康受试者和 2 型糖尿病 (T2DM) 受试者中，LGD-6972 在给药 14 天后耐受性良好，血液学、临床化学、尿液分析、心电图或生命体征均未出现具有临床意义或剂量依赖性的变化。未发生严重不良事件，也未发生研究终止。表 2 概述了健康受试者和 T2DM 受试者的不良事件。两名接受 15 mg LGD-6972 的健康受试者出现了与研究药物相关的治疗期间出现的不良事件（头痛）。对于 T2DM 受试者，最常见的与研究药物相关的治疗期间出现的不良事件是头痛 (n = 4) 和胃肠道疾病 (n = 4)。没有其他特定治疗期间出现的不良事件超过一名受试者。大多数治疗期间出现的不良事件为轻度或中度（1 级或 2 级）。然而，一名接受 15 mg LGD-6972 治疗的 2 型糖尿病 (T2DM) 受试者出现了治疗期间出现的不良事件 (TEAE)，最严重程度为 3 级（腹部不适、腹痛、头痛和恶心）。另一名接受 5 mg LGD-6972 治疗的 T2DM 受试者在随访期（给药结束后 14 天）出现 ALT（>3 倍正常值上限）、AST 和 γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 升高，同时伴有中性粒细胞和白细胞百分比升高以及血尿。胆红素未升高（未违反 Hy 定律）。所有异常情况均为轻度，并在研究结束时消退。未发生症状性低血糖。接受 5、10 或 15 mg LGD-6972 治疗的 T2DM 受试者在第 14 天时 ALT 较基线略有升高（分别为 15.6、2.6 和 5.6 U/L）。然而，这些升高与剂量无关，且各组平均值均在正常范围内（见补充信息图S1）。AST的变化通常小于ALT的变化。未观察到总胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇或甘油三酯的具有临床意义或剂量依赖性的变化（见补充信息表S4和S5）。[1]

[1]. Diabetes Obes Metab.2017 Jan;19(1):24-32.

LGD-6972 正在进行临床试验 NCT01919684（评估 LGD-6972 在健康受试者和 2 型糖尿病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的研究）。

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总之，本文报告的 I 期研究结果表明，每日一次口服 LGD-6972 可使正常受试者和 2 型糖尿病患者的血浆药物浓度达到持续且具有药理学意义的水平，并伴随血糖反应。在空腹和餐后状态下均观察到 LGD-6972 可降低血糖，并伴有口服葡萄糖负荷后胰岛素水平升高和胰高血糖素水平降低。2 型糖尿病患者的血糖反应程度和幅度足以预测，在 2 型糖尿病患者中延长治疗时间后，血糖控制将获得显著的益处。未观察到任何有意义的安全性或耐受性问题。这些结果支持将每日一次的 LGD-6972 继续推进至 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的 II 期临床试验。[1]

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目的：评估新型口服胰高血糖素受体拮抗剂 LGD-6972 单次和多次给药在健康受试者和 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
方法：在单次递增剂量研究中，向健康受试者 (n = 48) 和 T2DM 患者 (n = 8) 分别给予 2-480 mg 的 LGD-6972。在多次递增剂量研究中，健康受试者 (n = 12) 每日服用 15 mg 的 LGD-6972，T2DM 患者 (n = 36) 每日服用 5、10 或 15 mg 的 LGD-6972，持续 14 天。结果：LGD-6972 的血浆药代动力学呈线性，与每日一次给药方案一致，且在健康受试者和 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中疗效相当。所有组均观察到空腹血糖呈剂量依赖性下降，T2DM 患者在第 14 天达到最大降幅 3.15 mmol/L (56.8 mg/dL)。LGD-6972 还可降低餐后血糖。观察到空腹血浆胰高血糖素呈剂量依赖性升高，但 T2DM 患者口服葡萄糖负荷后胰高血糖素水平下降，胰岛素水平升高。在所测试的剂量范围内，LGD-6972 耐受性良好，未观察到与剂量相关或具有临床意义的临床实验室参数变化。所有受试者均未发生低血糖。结论：LGD-6972 对胰高血糖素作用的抑制与健康受试者和 T2DM 患者血糖的降低相关，其降低幅度足以预测 T2DM 患者在更长的治疗时间内血糖控制的改善。 LGD-6972 经过 14 天给药后的安全性和药理学特征支持继续进行临床开发。[1]

C43H45N2NAO5S

724.882581472397

724.294

C, 71.25; H, 6.26; N, 3.86; Na, 3.17; O, 11.04; S, 4.42

1207989-22-7

1207989-09-0 (free);1207989-22-7 (sodium);

102593961

Typically exists as solid at room temperature

124

2

5

12

52

1200

1

CC1=CC(=C(C(=C1)C)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)C(=O)NCCS(=O)(=O)[O-])C4=CC=C(C=C4)C5=CC=C(C=C5)C(C)(C)C)C.[Na+]

UXVQTOIZZKLZCS-DRRLCDGFSA-M

InChI=1S/C43H46N2O5S.Na/c1-28-25-29(2)40(30(3)26-28)35-17-21-38(22-18-35)45-42(47)39(27-31-7-9-36(10-8-31)41(46)44-23-24-51(48,49)50)34-13-11-32(12-14-34)33-15-19-37(20-16-33)43(4,5)6;/h7-22,25-26,39H,23-24,27H2,1-6H3,(H,44,46)(H,45,47)(H,48,49,50);/q;+1/p-1/t39-;/m1./s1

sodium;2-[[4-[(2R)-2-[4-(4-tert-butylphenyl)phenyl]-3-oxo-3-[4-(2,4,6-trimethylphenyl)anilino]propyl]benzoyl]amino]ethanesulfonate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。