Factor Xa (FXa)

盐酸艾多沙班以浓度依赖性方式延长人血浆中 PT、TT 和 APTT 的持续时间（分别为 1、1 和 5 分钟）[1]。盐酸艾多沙班的 IC50 为 2.90 µM，可以防止凝血酶引起的血小板聚集[1]。

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依度沙班/DU-176b对FXa的抑制作用 DU‐176b对人类FXa的抑制具有浓度依赖性和竞争性，如Lineweaver–Burk图所示（图2）。Ki值为0.561 nm（表1），与DX‐9065a相比，效力显著提高（Ki = 41 nm）[6]。DU‐176b也以相似的效力抑制食蟹猴和兔的FXa，而大鼠FXa的Ki高于人类FXa（表1），与DX̴9065a的特征相似。对于使用S‐2222作为底物与凝血酶原酶复合物中的FVa、Ca2+和磷脂结合的FXa，DU̴176b的抑制是竞争性的（图3A）。Ki值为0.903 nm，与其对游离FXa的抑制作用相当。DU‐176b还以非竞争性/混合型抑制方式抑制了凝血酶原酶从凝血酶原产生凝血酶（图3B），Ki（2.98 nm）比游离FXa高5.3倍。

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依度沙班/DU‐176b的特异性 DU‐176b是凝血酶和FIXa的弱抑制剂，Ki值分别为6.00和41.7 μm；超过10 000‐比FXa的Ki高出一倍。对FVIIa/sTF、FXIa、tPA、aPC、胰蛋白酶、纤溶酶和胰凝乳蛋白酶的活性没有影响，表明DU-176b对FXa具有高度特异性。

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体外抗凝活性 Edoxaban/DU‐176b以浓度依赖的方式延长了人血浆的PT、APTT和TT，使PT和APTT分别加倍至0.256和0.508 μm（表2）。然而，TT的CT2要高得多（4.95μm），反映了其抗凝血酶活性，如酶抑制试验所示。DU‐176b在人类、食蟹猴和兔血浆中延长PT的效力相似，而在大鼠血浆中需要更高的浓度。

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体外对人血小板聚集的影响 依度沙班/DU‐176b在高达100μg/ml的浓度下不会损害ADP、胶原蛋白或U46619（一种血栓素A2受体激动剂）诱导的人类血小板聚集 μm。高浓度DU‐176b抑制凝血酶诱导的血小板聚集（IC50:2.90 μm），反映其抗凝血酶活性较弱。

盐酸艾多沙班（0.5、2.5 和 12.5 mg/kg；口服；一次）可延长 PT，并显着且剂量依赖性地减少血栓形成 [1]。

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大鼠和猴子的PD和PK研究[1]
大鼠血浆中存在显著的FXa抑制活性（86%和94%的抑制率） 口服依度沙班/DU‐176b后h（2.5和5 mg kg−1）（图4A），持续时间高达4 h.在食蟹猴中，DU‐176b也引发了抗FXa活性的快速发作，在4时达到峰值 h（93%），持续24小时 给药后h（11%）（图4B）。1小时后血浆浓度和最大浓度（Cmax）的曲线下面积（AUC） mg kg−1 DU‐176b剂量为852 ± 284 ng·h mL-1和175 ± 74 ng 毫升-1（n = 6, mean ± 标准偏差）。与DU-176b相比，DX-9065a在两种物种中的抗FXa效力较低（图4）。食蟹猴1小时后的AUC和Cmax mg kg−1 DX‐9065a剂量为191 ± 104 ng·h 毫升-1和36.8 ± 20.5 ng 毫升-1（n = 6).

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口服依度沙班/DU‐176b[1]的抗血栓作用
大鼠和家兔静脉淤滞血栓形成模型输注低渗盐水和大鼠下腔静脉淤滞导致血栓形成，重量为4.38 ± 0.53 mg口服DU‐176b（0.5、2.5和12.5 mg kg−1）显著且剂量依赖性地减少血栓形成（图5A）并延长PT（图5B）。来自DU-176b处理大鼠的血浆样本抑制了外源性FXa活性（图5C）。在兔子中，DU‐176b还具有剂量依赖性的抗血栓作用（图5D）、PT延长和血浆中的抗FXa活性（数据未显示），在3℃时血栓显著减少91% mg kg−1。

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铂丝诱导静脉血栓形成模型[1]
在大鼠静脉中放置铂丝诱导血栓形成，重量为2.45 ± 0.38 金属丝表面有mg。依多沙班/DU‐176b以剂量依赖的方式显著减少血栓形成（图6A）。剂量为2.5 mg kg−1，DU‐176b将血栓形成减少到0.73 ± 0.21 同样，血浆中的FXa抑制活性显著且呈剂量依赖性（图6B）。

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对出血时间的影响[1]
依度沙班/DU‐176b对3岁时尾出血时间的影响与对照组没有显著差异 mg kg−1（表3）。在较高剂量（10和30 mg kg−1），与对照组相比，出血时间显著延长（1.9倍）。

依度沙班/DU‐176b[1]的抗FXa活性
为了确定DU‐176b对FXa活性的抑制作用，将FXa加入反应缓冲液（20 mm Tris-HCl，pH 7.4，150 mm NaCl、0.1%BSA）。FXa的最终浓度如下：人FXa（0.005 U 毫升-1，0.7 nm）、兔FXa（0.005U mL−1，无摩尔浓度），大鼠FXa（0.025 U 毫升-1，10 nm）和食蟹猴FXa（0.025 U 毫升-1，3 nm).为了测量FXa对S‐2222的酰胺解，在405处的吸光度 使用微孔板分光光度计SPECTRAmax 340（Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA）在30℃下监测nm 10°C 得到反应速度（mO.D./min）。DU‐176b的抑制常数（Ki）值通过Lineweaver–Burk图和随后的次级图计算得出。

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依度沙班/DU‐176b[1]对凝血酶原酶的抑制作用
如Rezaie所述，使用S-2222和生理底物凝血酶原检查了DU‐176b对凝血酶原酶活性的抑制作用。简而言之，脂质囊泡是通过混合1.2 mm磷脂酰胆碱和0.4 mm磷脂酰丝氨酸的氯仿溶液，真空干燥，再悬浮在9%蔗糖中。悬浮液经过超声波处理，囊泡通过孔径为50-200的过滤器挤出 nm.凝血酶原酶是通过混合人FXa（S-2222为0.4 nm和0.2 nm）形成的 凝血酶原为pm）、FVa（10 nm）、CaCl2（2.5 mm）和磷脂酰胆碱/磷脂酰丝氨酸囊泡（25μm）在37 5°C 如DU‐176b的抗FXa活性所述，测量了S-2222（250-1000μm）的酰胺解。凝血酶原（7.8-250 nm）的凝血酶生成量测量如下：凝血酶原酶反应持续3 min，并通过添加10 mm EDTA。通过底物S-2238的酰胺解来测量产生的凝血酶的活性，并根据标准曲线确定凝血酶的浓度。Ki值是使用Lineweaver‐Burk图和随后的次级图计算的。

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依度沙班/DU‐176b[1]丝氨酸蛋白酶抑制的特异性
研究了DU‐176b对以下丝氨酸蛋白酶（终浓度）的影响：凝血酶（0.03 U 毫升-1，0.5 nm）、FVIIa/sTF（2nm/20 nm）、FIXa（6.25U） mL−1，摩尔浓度不可用），FXIa（0.25 nm），tPA（750 U 毫升-1，20 nm）、aPC（2.5nm）、胰蛋白酶（0.3U 毫升-1，1 nm）、纤溶酶（0.004U） 毫升-1，4 nm）和胰凝乳蛋白酶（0.005 U 毫升-1，2.5 nm).通过以下产色底物对相应蛋白酶的酰胺解来评估酶活性：凝血酶的S‐2238、fVIIa/sTF的Spectrozyme fVIIa、fIXa的Spectrozzyme fIXa、FXIa和aPC的S⁰2366、tPA的S∀2288、纤溶酶的S≮2251、胰蛋白酶的S∆2222和胰凝乳蛋白酶的S？2586。这些酶的Ki值如前所述测定。

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体外抗凝活性[1]
研究了依度沙班/DU‐176b的体外抗凝作用。使用微型凝血仪Amelung KC-10A（MC Medical，日本东京）测量人、大鼠、食蟹猴和兔血浆中的凝血时间（CT），抗凝活性表示为CT加倍所需的DU-176b浓度（CT2），通过剂量反应曲线的回归分析估算。凝血酶原时间（PT）是通过将血浆和DU‐176b（对照；4%DMSO/盐水）孵育1小时来测量的 37分钟 °C，然后加入凝血活酶C Plus（终浓度0.25 U mL−1）。通过将血浆、DU‐176b和Platelin LS孵育5小时来测量活化部分凝血活酶时间（APTT） 37分钟 然后加入CaCl2（8.3 mm）。通过将血浆和DU‐176b孵育1小时来测量凝血酶时间（TT） 37分钟 °C，然后加入人凝血酶（4 U mL−1）。

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血小板聚集[1]
通过在200℃下离心从健康志愿者的血液样本中制备富血小板血浆（PRP） × g代表10 在室温下保持min。为了制备洗涤过的血小板，然后将PRP在600℃下离心 × g代表10 在Cor缓冲液（138mm NaCl，2.9 氯化钾，10毫米 mm庚烷-氢氧化钠，pH 7.3、5.5 mm葡萄糖，12 mm NaHCO3），含有前列腺素E1（1μm）和EDTA（10mm）。洗涤血小板（2× 108 血小板 mL−1）悬浮在含有纤维蛋白原（1 mg）的Cor缓冲液中 毫升-1）和氯化钙（1毫米）。依度沙班将DU‐176b加入PRP或洗涤血小板悬液中，孵育2或4小时 37分钟 °C.添加胶原蛋白（0.8μg）可诱导血小板聚集（>60%） PRP中的U46619（0.7μm）或ADP（5μm）和凝血酶（0.08 U mL−1）在洗涤的血小板悬浮液中。使用聚集仪PAM‐12C（MC Medical）测量血小板聚集。回归分析用于计算DU‐176b的IC50。

细胞活力测定[1]
细胞类型：人、大鼠、食蟹猴、兔血浆；人血小板
测试浓度：
孵育时间： 1 和 5 分钟
实验结果： 抗凝血酶。

动物/疾病模型：雄性Slc：Wistar大鼠（210-240g）；雄性新西兰白兔（2.5-3.5kg）（两者均为静脉淤血和血栓形成模型）[1]。
剂量：0.5、2.5和12.5 mg/kg
给药途径：口服；主要
实验结果：抑制外源性FXa活性。抗血栓作用。

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对大鼠和食蟹猴口服给药后，对Edoxaban/DU‐176b进行药效学和药代动力学研究[1]
将DU‐176b、DX‐9065a或0.5%甲基纤维素溶剂通过灌胃法给予禁食动物，并在给药后0.5、1、2和4小时采集大鼠（每剂量组n=4）和0.5、1、2、4、8和24小时采集食蟹猴（每剂量组n=6）的柠檬酸盐抗凝血样本。为了测定血浆中FXa抑制活性，将血浆样本（5 μL）加入到人FXa（0.01 U mL−1，1.4 nM）和S‐2222（300 μM）的反应混合物中。S‐2222的酰胺解活性按所述方法测定。采用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中DU-176b和DX-9065a的浓度。

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口服依度沙班/DU-176b的抗血栓作用[1]
大鼠静脉淤血血栓模型：对禁食大鼠（每剂量组n=8）口服DU-176b（0.5-12.5 mg kg−1）或0.5%甲基纤维素。根据Hladovec的方法，在给予DU-176b 30分钟后诱导静脉血栓形成，同时用硫喷妥钠（100 mg kg−1，腹腔注射）麻醉动物。简而言之，将低渗氯化钠溶液（0.225%）注入股静脉（5 mL kg⁻¹ min⁻¹，持续 2 分钟），并在左肾静脉下方结扎下腔静脉。十分钟后，在第一次结扎点下方 1.5 cm 处再次结扎下腔静脉。第二次结扎后 1 小时取出血栓并测量其湿重。在给予 DU-176b 后 29 分钟采集血样，以测量凝血酶原时间 (PT) 和血浆 FXa 抑制活性。

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兔静脉淤血血栓模型[1]
将 DU-176b/依度沙班（0.3–3 mg kg⁻¹）或 0.5% 甲基纤维素口服给予禁食的兔子（每剂量组 n = 8）。兔子用氨基甲酸乙酯（2 g kg⁻¹，腹腔注射）麻醉，并在给予DU-176b 45分钟后，根据Wessler等人的方法并稍作修改，诱导静脉血栓形成。将重组人组织因子（TF）（0.05 μg 2 mL⁻¹ kg⁻¹，持续30秒）注射到耳静脉，15秒后，通过结扎颈静脉2 cm长的一段血管造成血液淤滞。30分钟后取出形成的血栓，并测量其湿重。

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铂丝诱导大鼠静脉血栓模型[1]
根据Lavelle和Iomhair的方法，在口服Edoxaban/DU‐176b（0.1–2.5 mg kg−1）或0.5%甲基纤维素30分钟后，将一根铂丝（2 cm长）插入大鼠（每剂量组n = 8）左肾静脉尾侧的下腔静脉，诱导血栓形成。1小时后，用1%戊二醛固定血栓。测量血栓湿重，并在DU‐176b给药后29分钟采集血样，以测定血浆FXa抑制活性。

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依度沙班/DU-176b对出血时间的影响[1]
口服DU-176b（3-30 mg kg−1）或0.5%甲基纤维素30分钟后诱导大鼠出血，并在大鼠尾部出血模型中测量出血时间。简而言之，在距尾尖4 cm处做一个1 mm深的切口。每隔15秒用滤纸吸干血液，出血时间定义为从切口到首次出血停止的时间。最长观察时间为30分钟，超过30分钟的出血时间均赋值为30分钟。

吸收、分布和排泄
口服后，血浆中依度沙班浓度峰值在1-2小时内出现。绝对生物利用度为62%。
依度沙班主要以原形药物经尿液排泄。肾清除率（11 L/小时）约占依度沙班总清除率（22 L/小时）的50%。代谢和胆汁/肠道排泄占剩余的清除率。
稳态分布容积为107 L。
22 L/小时
/乳汁/目前尚无关于人乳中依度沙班存在情况的数据……。大鼠乳汁中曾检测到依度沙班……
药物分布呈双相性。稳态分布容积（Vdss）为107 (19.9) L（平均值（标准差））。体外血浆蛋白结合率约为55%。每日一次给药，未观察到具有临床意义的依度沙班蓄积（蓄积比为 1.14）。
将 60 mg 片剂碾碎后混入苹果酱或溶于水中，经鼻胃管给药，其药物暴露量与完整片剂给药相似。
依度沙班主要以原形药物经尿液排出。肾清除率（11 L/小时）约占依度沙班总清除率（22 L/小时）的 50%。代谢和胆汁/肠道排泄占剩余的清除率。
口服给药后，血浆依度沙班浓度在 1-2 小时内达到峰值。绝对生物利用度为 62%。食物不影响依度沙班的全身暴露量。在 ENGAGE AF-TIMI 48 和 Hokusai VTE 试验中，Savaysa 可与食物同服或空腹服用。

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代谢/代谢物
依度沙班主要通过 CYP3A4 代谢，因此药物相互作用极少。然而，它会与抑制 P-糖蛋白 (P-gp) 的药物发生相互作用，P-糖蛋白负责将依度沙班转运穿过肠壁。血浆中主要以原形依度沙班存在。依度沙班主要通过水解（由羧酸酯酶 1 介导）、结合和 CYP3A4 氧化进行代谢，但代谢程度很低。主要代谢物 M-4 由水解产生，具有人特异性和活性，在健康受试者体内的暴露量不到母体化合物的 10%。其他代谢物的暴露量低于依度沙班暴露量的5%。
……所有受试者在第一阶段均接受单次口服60 mg依度沙班，并在第二阶段第7天同时服用单次口服60 mg依度沙班和600 mg利福平（每日一次，每次2粒300 mg胶囊），持续7天。两个治疗阶段之间设有6天的洗脱期。研究测量了依度沙班及其代谢物M4和M6的血浆浓度，并对凝血药效学指标进行了有限的评估。共纳入34名健康受试者，其中32名完成了研究。利福平与依度沙班合用降低了依度沙班的暴露量，但增加了活性代谢物的暴露量。利福平使依度沙班的表观口服清除率增加了33%，半衰期缩短了50%。在早期时间点，无论是否联合利福平，基于凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 的抗凝效果均维持在高于预期水平，高于单独使用依度沙班的情况，这可能是由于活性代谢物的贡献增加所致。依度沙班在该健康成年人群中耐受性良好。利福平降低了依度沙班的暴露量，同时增加了其活性代谢物 M4 和 M6 的暴露量。早期时间点的 PT 和 aPTT 值未发生显著变化。然而，应谨慎解读这些数据。
依度沙班及其低丰度活性代谢物M4分别是P-糖蛋白（P-gp；MDR1）和有机阴离子转运蛋白1B1（OATP1B1）的底物，P-gp和OATP1B1的药理学抑制剂会影响依度沙班和M4的药代动力学（PK）。在本项整合药理基因组学分析中，我们汇总了14项已完成的I期研究中458名健康志愿者的基因型和浓度-时间数据，以研究编码P-gp和OATP1B1的ABCB1（rs1045642: C3435T）和SLCO1B1（rs4149056: T521C）等位基因变异对依度沙班PK参数的影响。尽管某些 P-gp 和 OATP1B1 的药理学抑制剂会增加依度沙班的暴露量，但 ABCB1 C3435T 或 SLCO1B1 T521C 多态性均不影响依度沙班的药代动力学。在 SLCO1B1 C 等位基因携带者中观察到 M4 暴露量略有升高；然而，这种升高不太可能具有临床意义，因为血浆 M4 浓度占依度沙班总浓度的 <10%。
主要代谢物 M-4 由水解产生，具有人特异性和活性，在健康受试者中其暴露量低于母体化合物的 10%。其他代谢物的暴露量低于依度沙班暴露量的 5%。
血浆中的主要形式是未代谢的依度沙班。依度沙班主要通过水解（由羧酸酯酶 1 介导）、结合和 CYP3A4 氧化代谢，代谢程度极低。

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生物半衰期
口服依度沙班的末端消除半衰期为 10 至 14 小时。
口服依度沙班的末端消除半衰期为 10 至 14 小时。

毒性概述
识别和用途：艾多沙班是一种白色至淡黄白色结晶性粉末。它用于降低非瓣膜性房颤患者发生卒中和全身性栓塞的风险。它也用于治疗在接受肠外抗凝剂初始治疗 5 至 10 天后发生的深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞。人体研究：药物过量会增加出血风险。艾多沙班会增加出血风险，并可能导致严重甚至致命的出血。如果在治疗期间出现任何出血症状，应立即对患者进行评估。如果出现活动性病理性出血，应停止用药。然而，轻微或“令人烦恼的”出血在接受任何抗凝剂治疗的患者中都很常见，不应轻易导致治疗中断。体外人淋巴细胞微核试验表明，依度沙班及其人特异性代谢物M-4不具有遗传毒性。动物研究：小鼠和大鼠每日灌胃给予依度沙班，持续104周，未发现致癌性。大鼠每日剂量高达1000 mg/kg时，依度沙班对生育力和早期胚胎发育无影响。在一项大鼠产前和产后发育研究中，于器官形成期至哺乳期第20天期间，以高达30 mg/kg/天的剂量口服给予依度沙班。在30 mg/kg/天的剂量下，观察到妊娠大鼠出现阴道出血，以及雌性后代出现延迟回避反应（学习测试）。在器官形成期，对妊娠大鼠和兔子进行了胚胎-胎儿发育研究。在大鼠中，口服依度沙班剂量高达 300 mg/kg/天时未观察到畸形。300 mg/kg/天剂量组出现着床后胚胎丢失增加，但这种影响可能是由于该剂量组大鼠出现母体阴道出血所致。在兔中，剂量高达 600 mg/kg/天时未观察到畸形。在母体毒性剂量下出现胚胎-胎儿毒性，包括 600 mg/kg/天剂量组出现胎儿胆囊缺失或体积小，以及 200 mg/kg/天及以上剂量组出现着床后胚胎丢失增加、自然流产增加、活胎数和胎儿体重下降。艾多沙班及其人特异性代谢物 M-4 在体外染色体畸变试验中显示出遗传毒性，但在体外细菌回复突变试验（Ames 试验）、体内大鼠骨髓微核试验、体内大鼠肝脏微核试验和体内非计划 DNA 合成试验中均未显示出遗传毒性。

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肝毒性
艾多沙班治疗的患者中，2% 至 5% 的患者会出现血清转氨酶升高超过正常值上限 3 倍的情况。这一比例与华法林或对照药物组相似或更低。这些升高通常是短暂的，且不伴有症状或黄疸。上市前研究中未报告临床上明显的肝损伤病例，但缺乏大量长期治疗患者的经验。在大型医疗保健数据库中，依度沙班的肝损伤发生率略低于利伐沙班和阿哌沙班，但接受依度沙班治疗的患者数量有限，且未描述肝损伤的性质。
可能性评分：D（可能是种族因素导致临床上明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于目前尚无关于哺乳期使用依度沙班的信息，且该药物可口服吸收，因此建议选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
体外血浆蛋白结合率约为 55%。

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相互作用
依度沙班是一种口服直接 Xa 因子抑制剂，目前正在开发用于血栓预防，包括预防房颤 (AF) 患者的卒中和全身性栓塞。P-糖蛋白 (P-gp) 是一种外排转运蛋白，可调节外源性物质的吸收和排泄。依度沙班是 P-gp 的底物，一些心血管 (CV) 药物有可能抑制 P-gp 并增加药物暴露量。本研究的目的是评估依度沙班与 6 种用于治疗房颤的心血管药物以及已知的 P-gp 底物/抑制剂之间潜在的药代动力学相互作用。在健康受试者中开展了依度沙班与已知具有 P-gp 底物/抑制剂潜力的心血管药物的药物相互作用研究。在4项交叉、2周期、2组治疗研究中，受试者分别接受60 mg依度沙班单药治疗，以及与300 mg奎尼丁（n = 42）、240 mg维拉帕米（n = 34）、80 mg阿托伐他汀（n = 32）或400 mg决奈达隆（n = 34）联合用药。此外，在一项单序列研究和一项双队列研究中，分别评估了60 mg依度沙班单药治疗以及与400 mg胺碘酮（n = 30）或0.25 mg地高辛（n = 48）联合用药的疗效。依度沙班与奎尼丁（76.7%）、维拉帕米（52.7%）、胺碘酮（39.8%）和决奈达隆（84.5%）合用时，以曲线下面积衡量的依度沙班暴露量增加；与奎尼丁（11.8%）、维拉帕米（29.1%）和决奈达隆（157.6%）合用时，以24小时浓度衡量的依度沙班暴露量也增加。依度沙班与胺碘酮合用使依度沙班的24小时浓度降低了25.7%。与地高辛或阿托伐他汀合用对依度沙班暴露量的影响甚微。与P-gp抑制剂奎尼丁、维拉帕米和决奈达隆合用可增加依度沙班的暴露量。胺碘酮、阿托伐他汀和地高辛的影响较小/极小。
口服直接Xa因子抑制剂依度沙班是P-糖蛋白（P-gp）的底物，经羧酸酯酶-1和细胞色素P450（CYP）3A4/5代谢。一项单剂量依度沙班研究探讨了利福平诱导的P-gp和CYP3A4/5表达对依度沙班经CYP3A4/5途径转运和代谢的影响。这是一项在健康成年人中进行的I期、开放标签、两治疗、两周期、单序列药物相互作用研究。所有受试者在第一阶段均接受单次口服60 mg依度沙班，在第二阶段接受为期7天的利福平治疗（每日一次，每次2粒300 mg胶囊），并在第7天同时口服单次60 mg依度沙班。两个治疗阶段之间设有6天的洗脱期。研究测量了依度沙班及其代谢物M4和M6的血浆浓度，并对凝血药效学指标进行了有限的评估。共纳入34名健康受试者，其中32名完成了研究。利福平与依度沙班合用降低了依度沙班的暴露量，但增加了活性代谢物的暴露量。利福平使依度沙班的表观口服清除率增加了33%，半衰期缩短了50%。在早期时间点，无论是否联合利福平，基于凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 的抗凝血作用均维持在高于预期水平，高于单独使用依度沙班的情况，这可能是由于活性代谢物的贡献增加所致。依度沙班在该健康成年人群中耐受性良好。利福平降低了依度沙班的暴露量，同时增加了其活性代谢物 M4 和 M6 的暴露量。早期时间点的 PT 和 aPTT 值未发生显著变化；然而，应谨慎解读这些数据。维拉帕米使依度沙班的血浆峰浓度和全身暴露量增加约 53%；维拉帕米的药代动力学参数仅发生轻微改变。对于患有静脉血栓栓塞症的患者，当依度沙班与维拉帕米合用时，应减少依度沙班的剂量。
奎尼丁可使依度沙班的血浆峰浓度和全身暴露量分别增加约 85% 和 77%，但依度沙班不影响奎尼丁的药代动力学。对于患有静脉血栓栓塞症的患者，当依度沙班与奎尼丁合用时，应减少依度沙班的剂量。
有关依度沙班的更多药物相互作用（完整）数据（共 19 项），请访问 HSDB 记录页面。

[1]. DU-176b, a potent and orally active factor Xa inhibitor: in vitro and in vivo pharmacological profiles. J Thromb Haemost. 2008 Sep;6(9):1542-9.

治疗用途
Xa因子抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。艾多沙班已收录于数据库中。
Savaysa适用于降低非瓣膜性房颤（NVAF）患者的卒中和全身性栓塞（SE）风险。/美国产品标签包含/
Savaysa适用于在接受肠外抗凝剂初始治疗5至10天后治疗深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。/美国产品标签包含/
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药物警告
/黑框警告/ 肌酐清除率（CrCL）> 95 mL/min的非瓣膜性房颤患者疗效降低。Savaysa不应用于CrCL > 95 mL/min的患者。在 ENGAGE AF-TIMI 48 研究中，肌酐清除率 (CrCL) > 95 mL/min 的非瓣膜性房颤患者，与接受华法林治疗的患者相比，每日一次服用 60 mg 萨瓦沙 (Savaysa) 后缺血性卒中发生率增加。对于这些患者，应使用其他抗凝剂。
/黑框警告/ 过早停用萨瓦沙会增加缺血事件的风险。在缺乏充分替代抗凝治疗的情况下，过早停用任何口服抗凝剂都会增加缺血事件的风险。如果因病理性出血或完成疗程以外的原因停用萨瓦沙，请考虑按照过渡指南中的说明，使用其他抗凝剂进行覆盖。
/黑框警告/ 脊髓/硬膜外血肿。接受Savaysa治疗并进行椎管内麻醉或腰椎穿刺的患者可能会出现硬膜外或脊髓血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者进行脊柱手术时，应考虑这些风险。可能增加此类患者发生硬膜外或脊髓血肿风险的因素包括：使用留置硬膜外导管；同时使用其他影响止血的药物，例如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血小板抑制剂或其他抗凝剂；既往有外伤性或反复硬膜外或脊髓穿刺史；既往有脊柱畸形或脊柱手术史；Savaysa给药与椎管内手术之间的最佳时间间隔尚不明确。应密切监测患者的神经功能障碍体征和症状。如果发现神经功能受损，则必须立即进行治疗。对于正在接受或即将接受抗凝治疗的患者，在进行椎管内介入治疗前，应权衡利弊。
尚未评估依度沙班在机械心脏瓣膜置换术后患者或中重度二尖瓣狭窄患者中的安全性和有效性；不建议此类患者使用该药。
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药效学
服用依度沙班会导致凝血时间试验结果延长，例如活化部分凝血酶原时间（aPTT）、凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）。

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依度沙班是一种单羧酸酰胺，（以其甲苯磺酸盐一水合物形式）用于治疗深静脉血栓形成和肺栓塞。它具有抗凝血、EC 3.4.21.6（凝血因子 Xa）抑制剂和血小板聚集抑制剂的作用。它是一种单羧酸酰胺、氯吡啶、噻唑并吡啶和叔胺化合物。它是依度沙班(1+)的共轭碱。
依度沙班属于新型口服抗凝药 (NOAC) 类药物，是一种速效、口服、选择性的凝血因子 Xa 抑制剂。依度沙班通过抑制凝血级联反应中的关键蛋白凝血因子 Xa，阻止形成血栓所需的蛋白因子的逐步扩增。本品适用于降低非瓣膜性房颤（NVAF）患者发生卒中和全身性栓塞（SE）的风险，以及在接受5-10天初始肠外抗凝治疗后治疗深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。传统上，华法林（一种维生素K拮抗剂）被用于预防此类患者的卒中，但由于其起效缓慢、治疗窗窄、需要定期监测和INR检测，以及存在多种药物相互作用和药物-食物相互作用，因此其有效应用受到限制。这促使人们对达比加群、阿哌沙班和利伐沙班等新型抗血栓药物产生了浓厚的兴趣。除了每日一次给药外，与华法林相比，依度沙班的优势还包括显著降低出血性卒中和胃肠道出血的风险，以及提高患者依从性，这对于许多需要终身治疗的患者来说至关重要。
依度沙班是一种Xa因子抑制剂。依度沙班的作用机制是作为Xa因子抑制剂。
依度沙班是一种口服小分子Xa因子抑制剂，用作抗凝剂，以降低房颤患者发生静脉血栓、全身性栓塞和卒中的风险，并用于治疗深静脉血栓形成和肺栓塞。依度沙班与治疗期间血清转氨酶升高发生率低以及罕见的临床表现明显的急性肝损伤病例相关。
依度沙班是一种口服有效的凝血因子Xa（活化因子X）抑制剂，具有抗凝活性。依度沙班以甲苯磺酸依度沙班的形式给药。该药物的消除半衰期为 9-11 小时，主要经肾脏排泄。
依度沙班是一种小分子药物，其临床试验阶段最高为 IV 期（涵盖所有适应症），于 2015 年首次获批，目前有 6 项已获批适应症和 15 项在研适应症。该药物已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 列入黑框警告。

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背景：Xa 因子 (FXa) 是一种关键的丝氨酸蛋白酶，在凝血级联反应中可将凝血酶原转化为凝血酶，是预防和治疗血栓栓塞性疾病的一个很有前景的靶酶。依度沙班/DU-176b 是一种新型抗血栓药物，可直接抑制 FXa 活性。
目的：评估 DU-176b 在血栓和出血动物模型中的体外药理学特性和体内作用。
方法：体外检测 FXa 抑制活性、特异性和抗凝活性。在大鼠和食蟹猴中研究口服吸收情况。在大鼠和兔静脉血栓和尾部出血模型中研究体内作用。
结果：DU-176b/依度沙班对游离 FXa 的 Ki 值为 0.561 nM，对凝血酶原酶的 Ki 值为 2.98 nM，对 FXa 的选择性超过 10000 倍。在人血浆中，DU-176b 浓度分别为 0.256 μM 和 0.508 μM 时，凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间均延长了一倍。DU-176b 不影响 ADP、胶原蛋白或 U46619 诱导的血小板聚集。DU-176b 在大鼠和猴子体内吸收良好，口服给药后，其抗 Xa 活性更强，血浆药物浓度也高于原型 FXa 抑制剂 DX-9065a。体内实验表明，DU-176b 呈剂量依赖性地抑制大鼠和兔血栓模型中的血栓形成，尽管在抗血栓剂量下，大鼠的出血时间并未显著延长。
结论：与原型药物 DX-9065a 相比，DU-176b/依度沙班是一种效力更强、选择性更高的 FXa 抑制剂，且口服生物利用度更高。 DU-176b 是一种很有前景的新型抗凝剂，可用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。[1] 总之，依度沙班/DU-176b 是一种强效且高选择性的直接 FXa 抑制剂，与 DX-9065a 相比，其效力、选择性和口服生物利用度均有显著提高。本研究表明，DU-176b 具有作为口服抗血栓药物的潜力，是一种很有前景的新型抗凝剂，可用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。[1]

C23H29CL2N7O4S

570.491861104965

569.138

C, 49.32; H, 5.35; Cl, 12.13; N, 16.77; O, 10.95; S, 5.48

480448-29-1

Edoxaban;480449-70-5;Edoxaban tosylate;480449-71-6;Edoxaban tosylate monohydrate;1229194-11-9

11706946

Typically exists as solid at room temperature

2.843

185.17

4

8

5

38

880

3

CN(C)C(=O)[C@H]1CC[C@@H]([C@@H](C1)NC(=O)C2=NC3=C(CN(C)CC3)S2)NC(=O)C(=O)NC4=NC=C(C=C4)Cl.Cl

ZQYCNCZOSSOOQR-QXXZOGQOSA-N

InChI=1S/C24H30ClN7O4S.ClH/c1-31(2)24(36)13-4-6-15(27-20(33)21(34)30-19-7-5-14(25)11-26-19)17(10-13)28-22(35)23-29-16-8-9-32(3)12-18(16)37-23;/h5,7,11,13,15,17H,4,6,8-10,12H2,1-3H3,(H,27,33)(H,28,35)(H,26,30,34);1H/t13-,15-,17+;/m0./s1

N'-(5-chloropyridin-2-yl)-N-[(1S,2R,4S)-4-(dimethylcarbamoyl)-2-[(5-methyl-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carbonyl)amino]cyclohexyl]oxamide;hydrochloride

Edoxaban hydrochloride; 480448-29-1; Edoxaban hydrochloride [MI]; UNII-606P02282F; 606P02282F; Ethanediamide, N1-(5-chloro-2-pyridinyl)-N2-((1S,2R,4S)-4-((dimethylamino)carbonyl)-2-(((4,5,6,7-tetrahydro-5-methylthiazolo(5,4-C)pyridin-2-yl)carbonyl)amino)cyclohexyl)-, hydrochloride (1:1); N 1-(5-Chloro-2-pyridinyl)-N2-((1S,2R,4S)-4-((dimethylamino)carbonyl)-2-(((4,5,6,7-tetrahydro-5-methylthiazolo(5,4-C)pyridin-2-yl)carbonyl)amino)cyclohexyl)ethanediamide, hydrochloride; Edoxaban (hydrochloride);

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。